4.	Гибис Б, Балади ЈФ. Леукоредуцтион: тхе тецхниљуес усед, тхеир еффецтивенесс анд цостс. Цанадиан Цоординатинг Оффице оф Хеалтх Тецхнологѕ Ассессмент 1998;6Е:1-79.
5.	Дуффѕ Г, Неал КР. Дифференцес ин пост-оперативе инфецтион ратес бетњеен патиентс рецеивинг аутологоус анд аллогенеиц блоод трансфусион: а мета-аналѕсис оф публисхед рандомизед анд нонрандомизед студиес. Трансфус Мед 1996 Дец;6(4):325-8.
6.	Гибис Б, Балади ЈФ. Леукоредуцтион: тхе тецхниљуес усед, тхеир еффецтивенесс анд цостс. Цанадиан Цоординатинг Оффице оф Хеалтх Тецхнологѕ Ассессмент 1998;6Е:1-79.Клеин ХГ, Спахн ДР, Царсон ЈЛ. Ред блоод целл трансфусион ин цлиницал працтице. Ланцет 2007 Ауг 4;370(9585):415-26.
7.	Стронцек ДФ, Ребулла П. Плателет трансфусионс. Ланцет 2007 Ауг 4;370(9585):427-38.
8.	Марја-Каиса Аувинен Артицле ИД: ебм00332 (015.060) © 2012 Дуодецим Медицал Публицатионс Лтд
1.	ЕБМ-Гуиделинес, 15.08.2011 
2.	Упатството треба да се ажурира на две  години.
3.	Предвидено следно ажурирање до јуни 2014 година.

ПРИСТАП И ТРЕТМАН НА ПАЦИЕНТ СО ХЕМОРАГИЧНА ДИЈАТЕЗА
•	Основи 
•	Дијагноза
•	Иследувања
•	Понатамошни иследувања
•	Етиологија и третман  на хеморагична дијатеза
•	Референци

ОСНОВИ 

•	Во примарната здравствена заштита главна цел треба да биде да се откријат пациентите кај кои хеморагичната дијатеза може да е предизвикана од леукемија, менингококна сепса или друго акутно системско заболување, тешко хеморагично заболување, компликација предизвикана од лекови или напад.
•	Проценката кај пациент со хеморагиска дијатеза се разликува од водењето на пациент со акутно крварење.
•	Покрај клиничкиот преглед возраста на пациентот, полот, други заболувања, лекови, тип на крварење како и фамилна анамнеза (која вклучува и подалечни роднини) даваат битни информации кои се потребни пред да се прават дополнителни иследувања.
Нарушување на хемостазата кое води кон хеморагиска дијатеза може да е стекнато или наследно. Во обата случаи ваквото нарушување може да е посредувано од тромбоцити или од факторите на коагулација. Хеморагиската дијатеза може исто така да биде предизвикана од абнормална фибринолиза или од структурни аномалии на крвните садови или на сврзното ткиво.   
ДИЈАГНОЗА
Анамнеза
•	Дали крварењето е абнормално профузно, пролонгирано, рекурентно или одложено?
•	Дали крварењето почнува од едно или од повеќе места?
•	Дали е можно крварењето да се запре со притисок?
•	Дали пациентот претходно бил во состојба каде било можно профузно крварење?
•	Пополнување на специфичен прашалник заедно со пациентот помага во усмерувањето на проценката на хеморагичната дијатеза.
•	Негативна анамнеза за крварење е исто така значајна (тонзилектомија изведена без проблеми или нормално опоравување после несреќен случај подобро ја исклучуваат можноста за тешко наследно хеморагиско заболување отколку лабораториски скрининг тестови)
o	Од друга страна, можно е на пример кај блага форма на вон Њиллебранд-ова болест физиолошките варијации во концентрацијата на вЊ фактор, или неговоото покачување во тек на бременоста, во минатото да го штителе пациентот од крварење.
•	Следните симптоми не укажуваат на хеморагиска болест: хемоптое, хематемеза, крв во столицата, мелена или субконјуктивално крварење.(Види субконјуктивално крварење)

Крварење по кожата ии мукозните мембрани
•	Предизвикани се од абнормалности на крвните садови, или од дефицит или од функционално нарушување на тромбоцитите и се манифестираат како хематоми и модрици
•	Знаци кои сугерираат хеморагиско заболување се
o	Епистакса (која не е асоцирана со настинка; крварењето е пролонгирано, обострано, често рецидивира и води до анемија)
o	Крварења од непцата (после дентална хируругија, сукрвица или крупни коагулуми кои продолжуваат наредниот ден после процедурата)
o	Силни менструални крварења кои водат до анемија уште од менархата
o	Пролонгирано или (рецидивантно) одложено крварење после тонзилектомија без локална причина
o	Крварење од уринарниот или гастроинтестиналниот тракт
•	Најчеста причина за површно крварење е тромбоцитопенија, но доста честа е и блага форма на вЊ  болест. Блага форма на хеморагиско заболување може да се манифестира кога пациентот користи аспирин или друг лек кој влијае врз функцијата на тромбоцитите.
•	Нарушувањата на ѕидовите на крвните садови или околните ткива се исто така можни:
o	Напредната возраст ‘сенилна пурпура’
o	Хипертензија, зголемен притисок во вените
o	Наследни: Болеста на Ослер (хередитарна телеангиектазија), Синдромот на Ехлер-Данлос
o	Васкулитис: Пурпура Хеноцх-Сцхöнлеин, автоимуни заболувања

Длабоки крварења
•	Укажуваат на дефицит на коагулациони фактори
•	Типични наоди:
o	Длабоки и екстензивни модрици, крварења во ткивата на неколку места или спонтано крварење во зглобовите
o	Одложено крварење, т.е. крварењето ќе се обнови неколку дена после траумата или хируршкиот зафат.

Табела 1 Дијагностички упатства според типот и местото на крварење

Субконјуктивално крварење	Хипертензија, тромбоцитопенија, траума (контактни леќи)	
Хематоми (кожа и мукозни мембрани)	Тромбоцитопенија	
Папуларни крварења по долните екстремитети	Криоглобулинемија, пурпура (Хеноцх-Сцхöнлеин)	
Крварења по мукозните мембрани	Болеста на Ослер, Болеста на вон Њиллебранд, дефицит илифункционално нарушување на тромбоцитите	
Модрици (силно израазени, длабоки)	Поединечен дефицит на фактор на коагулација, циркулирачки антикоагулант, траума	
Модрици (локализирани, површни)	Тромбоцитопенија, Болеста на вон Њиллебранд, болеста на Цусхинг	
Крварења во зглобовите	Хемофилија А или Б, ретко недостаток на некој друг фактор на коагулација	

ИСЛЕДУВАЊА
•	Сомнението за хеморагиска дијатеза треба да се потврди со лабораториски тестови. Лабораториските трстови можат се користат за скрининг или може да бидат специфични.
•	Тестовите за скрининг не семногу сензитивни, па оттаму абнормалните наоди обично имаат некакво клиничко значење
•	Скрининг тестовите меѓутоа можат да бидат нормални кај благо хеморагиско заболување, па за утврдување на етиологијата на состојбата потребни се специјални лабораториски тестови

Скрининг тестови

•	Број на тромбоцити (изолирана тромбоцитопенија, види Тромбоцитопенија)
•	Активирано парцијално тромбопластинско време (АПТТ)
o	Генерален индикатор за функцијата внатрешниот пат на коагулацијата (фибриноген, протромбин, Ф В, ВИИИ, ИЏ, Џ, ЏИ и ЏИИ); не ги одредува Ф ВИИ и Ф ЏИИИ
o	Не е многу сензитивен; резултатите ќе бидат абормални дури кога на пр.нивоата на, Ф ВИИИ   или Ф ИЏ се пониски за 30% од нормалните. Оттаму не секогаш е од корист во дијагнозата на блага форма на вЊБ
o	АПТТ ќе биде продолжено доклку примерокот содржи било каков хепарин, како и во присуство на лупус антикоагулант, кој не предизвикува хеморагиска дијатеза (како што и недостатокот на Ф ЏИИ не предизвикува крварење).
•	Протромбинско време (ИНР)
o	Скрининг тест кој се користи запроценка на надворешниот пат на коагулација.Најголемата вредност му е како индикатор за комбинираниот ефект на Ф ИИ, ВИИ и Џ.
o	Абнормалните резултати укажуваат на витамин К дéфицит или терапија со варфарин.
o	ИНР резултат од над 1.5 (протромбинско време под 40%) се смета за значајно нарушување
•	Намалена концентрација на фибриноген (помалку од 1 г/л) може да води до хеморагиска дијатеза, но концентрациите кои имаат потенцијал да предизвикаат крварењенема да бидат откриени со скрининг тестови.  Овој тест е од корист во дијагноза на дисеминирана интраваскуларна коагулација (ДИК).
•	Тестови за фунција на тромбоцитите со ПФА анализатор1
o	Примарно иследување на хемостазата
o	Иследување на вЊБ или нарушување на тромбоцитната функција
o	Проценка на ефектот на аспиринот или други лекови. 
•	Доколку бројот на тромбоцити, АПТТ и ИНР се нормални, а се јавува крварење, најчеста причина е вЊБ или дисфункција на тромбоцитите. Во натамошните иследувања треба да се направат тестови за вЊ фактор, фактор ВИИИ и можеби тестови за функција тромбоцитите со ПФА
•	Доколку бројот и функцијата на тромбоцитите се нормални, причината за хеморагиската дијатеза може да е недостаток на коагулационен фактор. Доколку АПТТ и исто така ИНР се нормални, малку е веројатно дека пациентот има недостаток на коагулационен фактор. Меѓутоа нормални резултати не ја исклучуваат можноста за блага форма на дéфицит на коагулационен фактор или дéфицит на Ф ЏИИИ.

ПОНАТАМОШНИ ИСЛЕДУВАЊА
•	Поединечни или батерии на тестови за коагулација или биохемиски или анализи на тромбоцитната функција се изведуваат во специјализирани лаборатории и треба да се земат во предвид ако
o	Скрининг тестовите се абнормални и потребни се натамошни иследувања
o	Резултатите од скрининг тестовите се нормални но пациентот има хеморагиска дијатеза.

ЕТИОЛОГИЈА И ТРЕТМАН  НА ХЕМОРАГИЧНА ДИЈАТЕЗА

•	Наследни дефицити на факторите на коагулација види Наследни дефицити на факторите на коагулација 
•	Стечена хеморагиска дијатеза во склоп на друго заболување
o	Превенцијата и лекувањето на крварењето треба воглавно да се стреми кон лекување на основното заболување
•	Треба да се прави разлика помеѓу терапија на надоместување кај акутно крварење и подготовка на пациент со хеморагиска дијатеза за хируршки зафат.
o	Црнодробно заболување: сите фактори на коагулација со исклучок на  вЊ фактор се продуцираат во црниот дроб. Понатаму активираните фактори на коагулација и фибрин деградационите продукти од циркулацијата се отстрануваат преку црниот дроб. Црнодробната циркулација е директно поврзана со слезенката и портната хипертензија ќе резултира со конгестија на слезенката што води до намален број циркулирачки крвни клетки, особено тромбоцити. Хеморагиската дијатеза ќе стане манифестна дури кај напредната црнодробна болест. Дијагнозата на коагулационо нарушување од црнодробна природа се поставува врз основа на продолжено АПТТ и абнормален резултат од протромбинско време.
•	Третманот на коагулационо нарушување кај црнодробно заболување е супортивно. Витамин К не е од корист, но од корист за пациентот може да биде давањето смрзната плазма и тромбоцити.
o	Бубрежни заболувања, уремија
•	Симптомите се лесна појава на модрици и крварење од мукозите, главно поради абнормалности на тромбоцитите.
•	Подобрување се постигнува со дијализата, како и со одржување на хематокритот на ниво 0.30-0.35.
o	Хеморагиска дијатеза асоцирана со инфекција
•	Бактериемија е пратена со тромбоцитопенија која може да биде тешка, особено ако создавањето на тромбоцити е нарушено поради основното заболување.
•	Инкфекцијата може да предизвика крварење преку дéфицит на витамин К кога антибиотици од широк спектар ја спречуваат функцијата на цревната микрофлора.
o	Хематолошки заболувања: леукемии, тромбоцитопенија, и полицитемија (Види Акутна леукемија кај возрасни, Хронична лимфоцитна леукемија, Хронична миелоична леукемија, Тромбоцитопенија).
o	ДИК (асоцирана со инфекции, компликации на бременоста, канцер)
•	Во ретки случаи можат да се развијат специфични антитела кон коагулационите фактори. Најчесто овие автоантитела се усмерени кон Ф ВИИИ (“стечена хемофилија”). Клиничката слика е слична како кај хемофилија и пациентот има спонтани екстензивни крварења во ткивата. Оваа состојба е најчеста кај повозрасни пациенти со малигном или автоимуно заболување.
o	Хеморагиска дијатеза поврзана со користење на лекови
•	Како тераписки ефект: варфарин, хепарин, тромболитички агенси, тромбоцитни инхибитори
•	Како несакано дејство: аспирин (значителен ефект 3-5 дена) и други анти-инфламаторни лекови, лекови кои предизвикуваат тромбоцитопенија и/или тромбоцитна дисфункција (Види Тромбоцитопенија)
•	Крварење предизвикано со варфарин
•	Доколку се појави крварење давањето на варфарин треба да се прекине
•	Доколку ИНР е повисоко од терапискот ранг но <5 и нема очигледно крварење лекувањето може привремено да се прекине или да се намали дозата.
•	Доколку ИНР >5 но <9 без очигледно крварење, на почеток неколку дози можат да се прескокнат а лекувањето подоцна да се продолжи со пониски дози во зависнот од резултатите од ИНР
•	Доколку резултатите од ИНР се како погоре а ризикот од крварење е висок 1-2.5 мг витамин К треба да се даде орално или интравенски (Конакион раствор за инјекции може исто така да се користи за орално дозирање). ИНР треба да се повтори по 12-24 ч.
•	Во случај на сериозно крварење или јасно предозирање, треба да се даде свежо смрзната плазма и/или протромбински концентрат и 5-10 мг витамин К интравенски.

РЕФЕРЕНЦИ
1.	Анне Мäкипернаа Артицле ИД: ебм00330 (015.031) © 2012 Дуодецим Медицал Публицатионс Лтд
1.	ЕБМ-Гуиделинес, 22.11.2010
2.	Упатството треба да се ажурира на две  години.
3.	Предвидено следно ажурирање до мај 2014 година.

НАСЛЕДНИ ДЕФИЦИТИ НА КОАГУЛАЦИОНИТЕ ФАКТОРИ

•	Основи
•	Хемофилија А и Б
•	Вон Њиллебранд-ова болест
•	Други наследни нарушувања на коагулацијата
•	Поврзани извори
•	Референци
ОСНОВИ
•	Лекарот од примарна здравстве заштита мора да ги знае сите пациенти со тежок дефицит на коагулациони фактори помеѓу своите пациенти и при укажувањето на здравствената заштита да ја зема предвид доживотната хеморагиска дијатеза кај овие пациенти.
•	При сомнение за крварење основно е брзо почетно лекување. Оттаму првата инфузија на коагулационен фактор се дава било во домашни услови, во Центар за примарна здравствена заштита или во локалната болница а можната потреба од натамошно лекување се разгледува дури потоа.
•	Во единиците за хемостаза на терцијарните болници повремено се јавуваат особено пациенти со тежок облик на хемофилија или оние кај кои дошло до појава на антитела кон коагулационите фактори и тоа за проценка на нивната состојба или за планирање на нивното натамошно лекување.
•	Подготовка за било каква хируршка процедура дури и кај благи заболувања на  хемостазата бара претходно планирање.
•	Аспирин не треба да се препишува кај пациенти со заболувања на хемостазата. Аналгетик од прв избор е парацетамол или комбинација на парацетамол и кодеин. Еторикоксиб1 се чини дека не ја зголемува склоноста кон крварење и поради тоа е соодветен за лекување на зглобни болки кај одреден број на пациенти.
•	Пациентите треба да носат медицинска карта со информација за дијагнозата, тежината на состојбата кој продукт на фактор на коагулација или друг лек му е неопходен за неговата состојба.

ХЕМОФИЛИЈА А И Б

•	Хемофилија А е вроден, врзан со хромозомот Џ, недостаток или отуство на ВИИИ фактор на коагулација, а хемофилија Б е недостаток или отуство на ИЏ фактор на коагулација. Заболуваат само мажите, а околу една третина од носителите жени  имаат зголемена склоност кон крварење во тек на хируршки процедури или породување.Годишната инциденца на хемофилијата изнесува 1 на милион жители. Во околу една третина од случаите не постои позитивна фамилна анамнеза.
•	Лабораториските иследувања откриваат пролонгирано активирано парцијално тромбопластинско време (АПТТ) заедно со дефицит или отсуство на било Ф ВИИИ или Ф ИЏ.
•	Некои пациенти со хемофилија исто така развиваат антитела кон факторот на коагулација што дополнително го усложнува лекувањето.
Клиничка слика 
•	Тешка форма на хемофилија се карактеризира со спонтани крварења во зглобовите и меките ткива, продолжени крварења од рани и со внатрешни крварења. Особено тешки за дијагноза се крварењата кои ги зафаќаат лумбалните мускули и ретроперитонеалната регија. 
•	Кај заболеното дете лесно се јавуваат модринки кога тој/таа почнува да се движи или после паѓање. Може да се забележи и пролонгирано крварење од оштетени мукозни мембрани. 
•	Повторувани крварења често се јавуваат во еден зглоб со последичен развој на артропатија. Зглобните крварења најчесто се во колената, но можат да бидат зафатени лактите и скочните зглобови. Првите симптоми на зглобно крварење се болка и ограничено движење во зглобот, а пациентот може да чувствува и пецкање и топлина 
•	Доколку постои сомнение за крварење најважно е да се започне со давање на факторот на коагулација кој недостасува. Чекањето да се појават знаци за крварење, т.е. оток и топлина, само ќе го одложи лекувањето. 
•	Рентгенграфиите ретко се од корист. Во проблематичните случаи од помош е ултрасонографско иследување. Нема потреба од дијагностичка артроцентеза. Доколку артроцентеза е индицирана за евакуација на големо, дистендирано и болно крварење, таа треба да се направи под адеквантна заштита со фактор на коагулација. 
•	Крварењето во меките ткива можа да биде изненадувачки масивно и да доведе до анемија.
•	 Кај благи и умерени хемофилии крварењата обично следат после повреди. Ниту еден пациент со хемофилија не може да одбегне абнормално крварење во тек или после хируршки зафати доколку не добие терапија со фактор на коагулација.
Третман 
•	
•	
•	Факторот на коагулација кој недостасува се дава профилактички (ннд = С) на скоро сите деца со тешка хемофилија 2-3 пати неделно. Факторот на коагулација се дава интравенски со специфична цел да се спречи оштетувањето на зглобовите. Домашно лекување на мало дете обично бара поставување на централен венски катетер и супкутана порта. Овие линии можат да бидат контаминирани или да се блокираат, па поради тоа родителите мораат да имаат можност за контакт со болничкиот персонал во било кое време.
•	На возраст од 4 години доколку е можно давањето преку порта се прекинува бидејќи со тек на време расте ризикот од тромбоза и инфекција кои се асоцирани со портата. Родителите, а потоа и самото дете се едуцираат да дадат фактор на коагулација како инфузија во периферна вена преку и.в. канила. Некои возрасни пациенти исто така добиваат фактор на коагулација профилактички, барем повремено за неколку недели, на пр. за третман на синовитис или во фаза на опоравување после ортопедски зафат.
•	Крварењата се третираат со заместителна терапија, т.е. давање на факторот на коагулација кој недостасува. Единицата која е одговорна за координирање на лекувањето одвреме навреме треба да врши следење на состојбата во однос на превентивните мерки, како и на третманот на епизодите на крварење. Ова вклучува и одредување на соодветните дози на факторот на коагулација како и проверка дека надлежната болница го има на залиха факторот на коагулација кој пациентот го користи.
•	Генрално правило е дека за секое крварење потребна е заместителна терапија. За третманот на секое  крварење основно е брзо отпочнување на лекувањето со дози кои се доволни големи бргу да го запрат крварењето. Во посебни состојби како крварења во мускули и зглобови, повреди на главата, невообичаени главоболки и во тек на стоматолошки зафати потребни се повторувани инфузии на фактор на коагулацијана во интервали од 8-24 часа.. Конзервативните мерки  (имобилизација, еластични завои, облоги со мраз, аналгетици) се соодветни само кај минорни крварења во меките ткива.
•	Сомнение за појава на антитела се поставува ако изостанува претходно добриот ефект на лекувањето. Антитела се развиваат после 10 (-50) тераписки сесии, што во пракса секогаш значи во тек на детството. Кај блага хемофилија овие антитела се јавуваат дури кај возрасни. Дури и кај тешка хемофилија антитела се јавуваат дури после декади на лекување, на пр. кога пациентот е на возраст од 50-60 години. Крварење кај пациент со антитела бара посебна нега и било кои продукти кои ги препорачува специјалистот за коагулација мораат да бидат лесно достапни.

Третман на Хемофилија А

•	Кај  благи форми на хемофилија А, минорно свежо крварење во зглоб или мускул може да се третира со десмопресин (ДДАВП)2. Потребно е меѓутоа претходно да се направи десмопресински тест за да се одреди одговорот на третманот. Во сите други случаи мора да се користи вирус-инактивиран продукт на Ф ВИИИ . Достапни се продукти добиени од плазма како и рекомбинантни продукти.
•	Кај минорни свежи зглобни и мускулни крварења се дава единечна доза на концентрат на факторот на коагулација (барем 20-40 единици/кг). Дозите треба да се заокружат според јачината на пакувањето на факторот. Еластичен завој помага локално ткивата да го толерираат притисикот предизвикан од крварењето. Обемот на крварењето се намалува со апликација на ладни облоги.
•	Губањето на болката укажува на прекин на крварењето. После ова пациентот може и треба да почне да го користи зглобот.
•	Доколку мускулното или зглобнот крварење е значително, или доколку јасно е предизвикано од повреда, или доколку лекувањето било одложено за повеќе од 24 часа или постои потреба од сутура на голема рана почетната доза треба да биде 30-40 единици/кг. Честопати лекувањето треба да се продолжи во наредните 2-4 дена и натамошните дози се приближно половина од почетната доза и се даваат во интервали од 8-12 часа. Во овие случаи екстремитетот треба да биде имобилизиран до престанувањето на болката.
•	При крварење во глава, врат, абдоминална празнина или граден кош почетната доза е најмалку 40-60 единици/кг. Секогаш е индицирано натамошно лекување, и пациентот треба да биде хоспитализиран. За одредување на натамошните терапевтски дози потребно е да се одреди концентрацијата на факторот на коагулација.

Третман на Хемофилија Б

•	Важат истите принципи како кај хемофилија А. Концентрациите на факторот на коагулација кои се потребни за воспоставување на механизмите на коагулација во телото кај различни типови на крварења се слични со оние кај хемофилија А Треба да се користи продукт на Ф ИЏ.
•	Потребната доза на Ф ИЏ честопати е двојна од дозата на Ф ВИИИ (делумно зависи продукт на Ф ИЏ кој се користи). Во состојби кога е потребно натамошно лекување заради подолгиот полуживот на Ф ИЏ  интервалот помеѓу дозите е 12 часа

Посебни состојби
•	Есктракција на заб
o	Екстракција на перманентен заб: единечна доза продукт на фактор на коагулација. Покрај тоа пред процедурата се отпочнува со антифибринолитичка терапија (транексамична киселина)3 која трае 7-10 дена
•	Вакцинации
o	Генерален принцип е сите вакцинации да се изведуваат супкутано (с.ц.) дури и ако тоа е спротивно на упатствата од производителот. Користењето на супкутано давање може да доведе до почеста појава на локални реакции одошто е вообичаено
o	Пациентите со хемофилија кои постојано се лекуваат треба да бидат вакцинирани против Хепатитис А и Б.

ВОН ЊИЛЛЕБРАНД-ОВА БОЛЕСТ
•	Болеста на вон Њиллебранд (вЊБ) е најчестото наследно заболување на коагулацијата. Болеста се наследува со автозомален механизам, заболуваат и мажи и жени.
•	Инциденцата е околу 2 на 10.000 жители. Во тек е модификација на меѓународните дијагностички критериуми за вЊБ. Целта е да се постави дијагноза со лабораториски и клинички критериуми кои се постриктни од претходно. Така на пр. ако концентрацијата на факторот на вЊ е само малку под референтните вредности а симптомите на крварење се незначителни таа/тој пациент многу почесто се класифицира во категоријата “низок вЊФ – без заболување”.
•	Клиничката слика се манифестира со крварења од различина тежина по кожата и лигавиците (модрици, епистакса, менорагија и постоперативни крварења особено после процедури на мукозните мембрани).
•	Болеста е предизвиканапоради недостаток и/или структурен дефект на факторот на фон Вилебранд (вЊФ). вЊФ е неопходен за функција на тромбоцитите во тек на нормалниот процес на коагулација.
•	Постојат три типа на вЊБ:
o	Тип 1 е најчестиот тип. Се наследува со доминаннтен механизам и има благи симптоми, иако постои индивидуална варијација. Постои дефицит на квалитативно нормален вЊФ.
o	Тип 2 вЊБ се дели на неколку подгрупи и се карактеризира и со квантитативни и со квалитативни абнормалности на вЊФ. Симптомите се умерено тешки.
o	Реткиот хомозиготен Тип 3 е со најтешки симптоми и личи на хемофилија. Не постои синтеза на вЊФ, а активноста на Ф ВИИИ е исто така ниска бидејќи вЊФ  има улога на протеински носач за Ф ВИИИ. 
•	
•	Кај благи форми на болеста АПТТ може да е нормално; во други случаи е продолжено. Специфичната лабораториска дијагноза се заснова на одредување на активноста на факторите на коагулација (вЊФ, Ф ВИИИ) како и концентрацијата и структурата на вЊФ. Дијагностичките критериуми претпоставуваат постоење на симптоми на крварење кај сите пациенти, а особено кај индексниот случај во фамилијата два абнормални резултати на тестот за вЊФ.
•	Се препорачуваат иследувања кај најблиските членови на фамилијата кои имаат склоност кон крварење.
•	Кај вЊБ тип 1 концентрацијата на факторот на коагулација во тек на бременоста обично физиолошки се зголемува. Меѓутоа околу месец дена пред предвидениот датум на породување треба да се провери концетрацијата на вЊФ и да се процени потребата од заместителна терапија во тек на породувањето.
Третман
•	Мукозалните крварења  може понекогаш да се третираат со антифибринолитични лекови (транексамична киселина 20-25 мг/кг 3 х дневно). При менорагија покрај транексамичната киселина често од корист се и орални контрацептиви, како и хормонски интраутерини импланти.
•	Кај блага вЊБ тип 1сопствените залихи од вЊФ во телото можат да се мобилизираат со десмопресин (ДДАВП)  за контрола на минорни крварења и заштита при хирушки интервенции. Десмопресин се дава полека интравенски, супкутано (0.2-0.3mг/кг) или интраназално (300 mг за возрасни и 150 mг за пациенти со тежина помала од 50 кг) обично не подолго од 2 последователни дена..Повторувани дози на десмопресин особено можат предизвикаат задршка на течности, хипонатремија и конвулзии па пред давањето треба да се разгледаат можните контраиндикации и да се следи балансот на течности кај пациентот. Би било од корист пред давањето на ДДАВП да се направи  десмопресински тест за да се процени лабораторискиот и клиничкиот одговор.
•	Крварењата кај пациентите со вЊБ тип 2 и тип 3  се третираат со плазма продукти кои содржат само вЊФ или и вЊФ и Ф ВИИИ .Супституциона терапија е потребна и кај хируршки процедури кај пациенти со тип 1 вЊБ кај кои десмопресинот не е ефикасен или не можат да го користат. Дозирањето , интервалите како и траењето на третманот зависат од типот на болеста, природата на хирурушкиот зафат, нивото на вЊФ  како и продуктот кој се користи.

ДРУГИ НАСЛЕДНИ НАРУШУВАЊА НА КОАГУЛАЦИЈАТА

•	Други наследни хеморагични заболувања, покрај хемофилија А и Б и болеста на фон Вилебранд се ретки. Тие се наследуваат автосомно рецесивно и обично само хомозиготите имаат проблеми со крварења. Меѓутоа крварења во тек на хируршки процедури се можни и кај хетерозиготи.
•	Крварењата се третираат со свежо смрзната плазма (при дефицит на ФВ и Ф ЏИ) или со специфични продукти кога се достапни.
•	Нелекуван дефицит на ФЏИИИ обично доведува до тешка клиничка слика која личи на хемофилија. Заради спората елиминација давањето на ФЏИИИ на секои 3-4 недели е доволно за спречување на крварења.

ПОВРЗАНИ ИЗВОРИ
Интернет извори:
1.	Хемопхилиа. Орпханет ОРПХА448
2.	Хемопхилиа А. Орпханет ОРПХА98878
3.	Хемопхилиа Б. Орпханет ОРПХА98879
4.	Вон Њиллебранд дисеасе. Орпханет ОРПХА903

РЕФЕРЕНЦИ
1.	Ницхолс ЊЛ, Хултин МБ, Јамес АХ, Манцо-Јохнсон МЈ, Монтгомерѕ РР, Ортел ТЛ, Рицк МЕ, Садлер ЈЕ, Њеинстеин М, Ѕањн БП. вон Њиллебранд дисеасе (ВЊД): евиденце-басед диагносис анд манагемент гуиделинес, тхе Натионал Хеарт, Лунг, анд Блоод Институте (НХЛБИ) Еџперт Панел репорт (УСА). Хаемопхилиа 2008 Мар;14(2):171-232. 
2.	Анне Мäкипернаа Артицле ИД: ебм00331 (015.032) © 2012 Дуодецим Медицал Публицатионс Лтд
1.	ЕБМ-Гуиделинес, 13.10.2011 
2.	Упатството треба да се ажурира еднаш на 3  години.
3.	Предвидено следно ажурирање до јуни 2015 година.

НАСЛЕДНА ТРОМБОФИЛИЈА 
•	Основи
•	Причини за вродена тромбофилија
•	Индикации за скрининг за тромбофилија
•	Третман
•	Референци
ОСНОВИ 
•	Наследната тромбофилија ја зголемува веројатноста од венска тромбоза
•	Највисокиот ризик е асоциран со тешка наследна тромбофилија која доколку се дијагностицира често ќе влијае на должината на лекувањето на пациентите со венска тромбоза. Високо-ризична тромбофилија е поврзана со
o	Дефицит на антитромбин
o	Хомозиготни мутации за ФВ Лајден или протромбин Г20210А
o	Едновремена хетерозиготност за неколку генски дефекти (двојни хетерозиготи)
o	Дефицит на протеин Ц и можеби на протеин С.
•	Изолирани хетерозиготни мутации за ФВ Лајден или мутација на протромбинот водат до само лесно наголемен ризик за тромбоза
•	Поврзаноста помеѓу наследна тромбофилија и артериска оклузија е помалку јасно докажана. Во пракса сомнение за наследна тромбофилија се поставуваа кога артериска опструкција се среќава кај млада особа без познати ризик фактори.
•	Предиспозицијата кон тромботични епизоди може исто така да биде предизвикана од стекнати нарушувања на системот за коагулација од кои најзначајно е присуството на циркулирачки антифосфолипидни антитела.
ПРИЧИНИ ЗА ВРОДЕНА ТРОМБОФИЛИЈА
•	
•	Предиспозицијата кон тромбози заради внатрешни наследни фактори се нарекува наследна тромбофилија
•	Тромбофилиите кои досега се идентифицирани се наследуваат автосомно доминантно. Повеќето пациенти се хетерозиготи. Хомозиготните пациенти имаат значајно зголемен ризик за појава на тромбоза, а хомозиготноста за дефицит на антитромбин на пр. може да доведе до фетална смрт.
•	Наследна тромбофилија треба да се земе предвид кај пациенти со позитивна фамилна анамнеза, кога тромбозата се јавува во млада возраст или кога често се повторува.
o	Треба да се има на ум дека и кога фамилната предиспозиција за тромбози е јасно установена, со сегашните достапни методи причината може да се докаже кај само 60% од случаите. Така ако пациент со јасна фамилна анамнеза развие тромбоза, лекувањето треба да се спроведува како пациентот да има тромбофилија дури и ако резултатите од тестовите за тромбофилија се нормални.
•	Преваленцата на наследните предиспозиции за тромбоза и пратечкиот ризикот за венска тромбоза се прикажани на табела 1 Преваленца на абнормалности на коагулационите фактори кои предизвикуваат тромбофилија и пратечкиот ризик за тромбоза. Дијагнозата на наследна тромбофилија поради мутација во ФВ Лајден или мутација на Г20210А може да се постави врз основа еден абнормален резултат. Меѓутоа дијагноза на друга форма на наследна тромбофилија изискува абнормален резултат во два одвоени примероци и сличен резултат кај сродник од прво колено.

Етиологија на венски тромбози (според опаѓачка зачестеност)
1.	Резистенција кон активиран протеин Ц (АПЦ резистенција, ФВ Лајден, ФВ Р506Љ, ФВ Г1691А)
o	Најчест генски дефект кој предизвикува тромбофилија
o	Дефектот е мутација на коагулациониот фактор В (ФВ). Мутацијата го менува ФВ и го прави поотпорен кон инактивација од активираниот протеин Ц. Оттаму оваа состојба се нарекува АПЦ резистенција
2.	Полиморфизам на генот за протромбин Г20210А  (ФИИ Г20210А)
3.	Дефицит на протеин Ц
o	Може да постои квантитативен дефицит на протеин Ц (Тип 1 дефицит) или да постои квалитативен дефицит во неговата функционална активност (Тип 2 дефицит). Опишани се преку 160 генски дефекти. (реф 1)
4.	Дефицит на протеин С
o	Може да постои квантитативен дефицит на протеин С или да постои квалитативен дефицит во неговата функционална активност. Опишани се преку 200 генски дефекти. (реф 1)
5.	Дефицит на антитромбин ИИИ
o	Може да постои квантитативен дефицит на антитромбин (Тип 1 дефицит) или да постои квалитативен дефицит во неговата функционална активност (Тип 2 дефицит). Познати се 130 генски дефекти. Ризикот за тромбоза е поврзан со типот и степенот на дефицит (реф 1)
6.	Други наследни причини за тромбофилија
o	Зголемена активност на коагулациониот ФВИИИ (во однос на тераписките упатства има мал клинички значај, не е вклучен во тестирање за тромбофилија) (реф.1)
o	Дисфибриногенемија (ретка)
o	Наследна хиперхомоцистеинемија (нема докази декае од корист одредувањето на ниво на хомоцистеин кај пациенти со тромбоза) (реф.1)
o	Нарушувања на фибринолитичкиот систем (недоволно јасна е поврзаноста со тромбоза; не постојат докази за корист од иследување на фибринолитичкиот систем кај пациенти со тромбоза) (реф.1)

Табела 1. Преваленца на абнормалности на коагулационите фактори кои предизвикуваат тромбофилија и пратечкиот ризик за тромбоза реф.1

Предиспонирачки фактор	Преваленца во западните земји	Ризик за тромбоза во споредба со генералната популација  (приближно)	
Фактор В Лајден, хетерозигот	3-8%	3 х	
Фактор В Лајден, хомозигот	<0.2%	> 30 х	
Г20210А точкаста мутација во генот за протромбин, хетерозигот	0.7-4%	3 х	
Г20210А точкаста мутација во генот за протромбин, хомозигот	< 0.1%	> 30 х	
Дефицит на протеин Ц	0.2-0.5	10 х	
Дефицит на протеин С	0.2-0.5	10 х	
Дефицит на антитромбин	0.02-0.1%	Голема варијација меѓу фамилиите, и до >100 х	

•	Ризикот од тромбофилија најсилно е поврзан со
o	Дефицит на антитромбин
o	Хомозиготност за ФВ Лајден или протромбин Г20210А мутацијата
o	Едновремена хетерозиготност за неколку генски дефекти (двојна хетерозиготност)
o	Дефицит на протеин Ц
o	Можеби дефицит на протеин С
•	Горенаведените состојби се означуваат како тешка наследна тромбофилија која доколку се дијагностицира честопати ќе влијае врз траењето на лекувањето на пациенти со венска тромбоза.
•	Меѓутоа хетерозиготни форми на фактор В Лајден или протромбинска мутацијакако поединечен наод не го зголемуваат многу ризикот за рекурентна тромбоза, и прусуството на овие мутации се смета дека има толку минорен клинички значај (тромбофилија од низок ризик) што според последните упатства обично не е потребна промена во лекувањето на венската тромбоза. (реф.2)
•	Асоцијацијата со компликации при бременост е многустранаи многу аспекти остануваат нејасни. Оваа тема е обработена во неодамнешните препораки. (реф.3)

Причини за стекната (не-наследна) тромбофилија

•	Присуството на фосфолипидни антитела е важна и прилично честа причина за стекната тромбофилија
•	Фосфолипидни антитела, на пр. лупус антикоагулант, антикардиолипински антитела и антитела кон бета2-гликопротеин И го зголемуваат ризикот од венска и артериска тромбоза и од компликации на бременоста.
•	Антифосфолипидните антитела се вклучуваат во иследувањата за тромбофилија иако не се асоцирани со наследна тромбофилија.
ИНДИКАЦИИ ЗА СКРИНИНГ ЗА ТРОМБФИЛИЈА
•	Не постои универзален меѓународен консензус во поглед на индикациите за скрининг за тромбофилија
•	Главна цел на скринингот треба да биде откривање на пациенти со тромбофилија од висок ризик (види подолу, индикации за скрининг)
•	Меѓутоа скринингот за тромбофилија треба да се прави за дадените индикации доколку резултатот ќе влијае на лекувањето на пациентот (или на негов близок сродник)
•	Лабораториски трестови за наследна тромбофилија обично не се индицирани доколку венската тромбоза се јавува во присуство на јасен провоцирачки фактор, како на пр. имобилизација, хируршки зафат или малигно заболување.

Фактори кои укажуват на тромбофилија од висок ризик (= индикации за скрининг)
•	Венската тромбоза е асоцирана со следните карактеристики
o	идиопатска (без провоцирачки фактори) венска тромбоза кај пациент на возраст под 50 години
o	рекурентни спонтани венски тромбози
o	невообичаени места на венска тромбоза (портна, мезентеријална, спленична, хепатична, мозочен синус, или ренална вена)
o	невообичаено екстензивна спонтана венска тромбоза
o	позитивна фамилна анамнеза за спонтани венски тромбози
o	рекурентни венски тромбози во тек на тераписка антикоагулантна терапија
•	Артериска тромбоза кај млад пациент без ризик фактори за атеросклероза и без потенцијална кардијална причина за емболизам
•	Асимптоматски пациент со фамилна анамнеза за тромбофилија од висок ризик (дефицит на антитромбин, хомозиготност за мутации на ФВ Лајден или протромбин Г20210А, едновремена хетерозиготност за неколку генски дефекти, на пр. двојна хетерозиготност, дефицит на протеин Ц и можеби дефицит на протеин С) треба да се тестира. Доколку во фамилијата е откриена само тромбофилија од низок ризик (хетерозиготност за ФВ Лајден или протромбин мутација) дискреционо е правото за тестирање на асимптоматските членови на фамилијата. Меѓутоа и во овие случаи доаѓа во предвид скрининг на млади женски членови на фамилијата заради хормонска контрацепција или бременост.
o	Асимптоматските членови на фамилијата се скринираат само за специфичниот тип на наследна тромбофилија кој е откриен
o	Поставување дијагноза на тромбофилија кај здрава индивидуа не значи отпочнување на антикогулантна терапија, но профилаксата треба да се засили во состојби кои создаваат предиспозиција за тромбоза (бременост, хируршки зафат).
o	Асимптоматски носител не треба да се доведе во состојба да верува дека има сериозна медицинска состојба; тромбоза ќе се развие само кај мал дел од носителите на генскиот дефект.
•	Асоцијацијата помеѓу наследна тромбофилија и спонтани абортуси и компликации на бременоста, акко и индикациите за скрининг се разгледуваат во неодамнешните препораки на Американскиот колеџ на торакални лекари (АЦЦП) (реф.3).

Лабораториски тестови

•	Се преферира примероците на крв да се земат било пред почетокот на антикоагулантната терапија или кога антикоагулантната терапија е завршена. Локалните лаборатории даваат упатства за тоа кои епрувети се користат, постапката со примероците како и начинот на транспорт.
o	Варфаринот интерферира со лабораториските тестови и се препорачува примерокот да се земе кога поминале барем 4 недели од прекинот на антикоагулантната терапија. Доколку прекин на антикоагулантната терапија не е можен некои аспекти на тромбофилијата можат со сигурност да се евалуираат и во тек на терапијата (ФВ Лајден, 
дефект на генот за протромбин, антитромбин, тромбинско време, антикардиолипински антитела и антитела за бета2-гликопротеин И.).
o	Друга антикоагулантна терапија (нискомолекуларен хепарин, хепарин итн.) може исто така да интерферира со резултатите од некои тестови (на пр.антитромбин, лупус антикоагулант) и треба да се назначи во лабораторискиот упат.
o	Доколку на пр. асимптоматски сродник треба да се тестира единствено за мутација на ФВ Лајден (ФВ Лајден или резистенција на АПЦ) или  дефект на генот за протромбин (ФИИ Г20210А)  тестирањето може да се направи со ДНК техника со користење на крв од епрувета со ЕДТА или цитрат и овие примероци можат да се пратат по нормална пошта.
•	Овие тестови не се прават рутински во сите лаборатории и потребно е да се следат локалните упатства.1

ТРЕТМАН
•	Антикоагулатна терапија спречува епизоди на тромбоза
•	Антикоагулантна терапија не се отпочнува само врз основа на откриен дефицит или генска мутација, индикацијата за отпочнување на терапијата е присуство на тромбоза.
•	Потребата за продолжување на антикоагулантната терапија подолго од вообичаено се оценува индивидуално, како и потребата од доживотна антикоагулантна терапија. Овие одлуки обично ги носи лекар специјалист.
•	Според сегашните сознанија и упатства траењето на лекувањето не треба да се заснива толку врз типот на тромбофилија туку врз клиничките карактеристики на тромбозата каде спаѓаат клиничката слика (примарна или рекурентна епизода?), етиологијата (провоцирана или идиопатска епизода?)  како и распостранетоста (под коленото или проксимално од него?) (реф.2). Меѓутоа доколку се открие тромбофилија од висок ризик треба да се разгледа можноста од дологотрајна или доживотна антикоагулантна терапија.
•	Во предвид треба да се земат фамилната анамнеза како и други предиспонирачки фактори за тромбоза. Натамошни информации Терапиското упатство на АЦЦП од 2008 (реф.2)
•	Траењето и дозите на хепаринска профилакса во тек на бременоста се одредува не само според типот на тромбофилија кој е откриен туку и според на пр. личната анамнеза за тромбоза.
•	Контрацептиви кои содржат естрогени по правило се контраиндицирани.
•	Кај одбрани пациенти можна е хормонска супституциона терапија во тек на менопауза.

РЕФЕРЕНЦИ
1.	Фоѕ П, Молл С. Тхромбопхилиа: 2009 упдате. Цурр Треат Оптионс Цардиовасц Мед 2009 Апр;11(2):114-28.
2.	Кеарон Ц, Кахн СР, Агнелли Г, Голдхабер С, Раскоб ГЕ, Цомерота АЈ, Америцан Цоллеге оф Цхест Пхѕсицианс. Антитхромботиц тхерапѕ фор веноус тхромбоемболиц дисеасе: Америцан Цоллеге оф Цхест Пхѕсицианс Евиденце-Басед Цлиницал Працтице Гуиделинес (8тх Едитион). Цхест 2008 Јун;133(6 Суппл):454С-545С. 
3.	Батес СМ, Греер ИА, Пабингер И, Софаер С, Хирсх Ј, Америцан Цоллеге оф Цхест Пхѕсицианс. Веноус тхромбоемболисм, тхромбопхилиа, антитхромботиц тхерапѕ, анд прегнанцѕ: Америцан Цоллеге оф Цхест Пхѕсицианс Евиденце-Басед Цлиницал Працтице Гуиделинес (8тх Едитион). Цхест 2008 Јун;133(6 Суппл):844С-886С
4.	Пирјо Мустонен Артицле ИД: ебм00107 (005.041) © 2012 Дуодецим Медицал Публицатионс Лтд
1.	ЕБМ-Гуиделинес, 05.03.2010
2.	Упатството треба да се ажурира еднаш  на 2 години.
3.	Предвидено следно ажурирање до јуни 2014 година.

ТРОМБОЦИТОПЕНИЈА
•	Основи 
•	Причини за тромбоцитопенија
•	Клинички пристап
•	Поврзани докази
•	Референци 

ОСНОВИ 
•	Прекинете ги, освен ако има витална индикација, лековите, кои можат да предизвикаат тромбоцитопенија.
•	Ако пациентот со тромбоцитопенија има симптоми на крварење, се препорачува да се хоспитализира веднаш.
•	Имајте во предвид дека е можна т.н. псеудотромбоцитопенија.
•	Патофизиолошкиот механизам на тромбоцитопенијата (број на тромбоцити < 150 х 109/л, кај доцна бременост < 120 х 109/л) може да биде:
o	Намалено создавање во коскената срцевина
o	Зголемена консумација 
o	Зголемена секвестрација во слезената
•	Лажно низок број на тромбоцити понекогаш се добива кога се користи крв со ЕДТА како антикоагулант. Ако тромбоцитопенијата (< 100 х 109/л) кај пациентот е дијагностицирана за прв пат, истиот примерок крв потребно е да се провери мануелно за постоење на тромбоцитни агрегати.
•	Тромбоцитопенијата е симптом, а причината е потребно да се разјасни. 
•	Типични манифестации на тромбоцитопенија се модринки и петехии по кожата и крварење од слузниците. 
o	Посебно, крварење од гингивите и носот е често. Крварењето може да настане и во гастроинтестиналниот тракт и уринарниот тракт. 
o	Менорагијата исто така е честа.
•	Склоноста кон крварење е невообичаена, доколку бројот на тромбоцитите е 50 - 100 х 109/л. Ако бројот на тромбоцитите изнесува 10 - 50 х 109/л чести се спонтани крварења, а крварењата често се силни кога бројот на тромбоцитите е < 10 х 109/л. Лекови кои ја засегаат функцијата на тромбоцитите (ацетилсалицилна киселина, клопидогрел) веќе ја зголемуваат склоноста кон крварење и кај прилично умерена тромбоцитопенија.
ПРИЧИНИ ЗА ТРОМБОЦИТОПЕНИЈА
Намалена продукција
•	Вродени причини
o	Наследни тромбоцитопении (ретки)
o	Анемијата на Фанкони
•	Стекнати причини
o	Апластична анемија
o	Инфилтрати во коскената срцевина (карцином, леукемија, миелофиброза, миелодисплазија, туберкулоза)
o	Јонизирачко зрачење, други причини за миелосупресија (цитотоксична хемотерапија)
o	Лекови (триметоприм-сулфаметоксазол, злато, тиазидни диуретици, естрогени, интерферони)
o	Недостиг од витамини и други есенцијални елементи во трагови (Б12, фолати, железо)
o	Вирусни инфекции 
o	Тежок алкохолизам
o	Бременост

Зголемена консумација
•	Вродени причини
o	Не-имунолошки (хемолитичка болест на новороденото, прематуритет, прееклампсија кај мајката, инфекции)
o	Имунолошки  алоимуна неонатална тромбоцитопенија, идиопатска тромбоцитопенична пурпура кај мајката (ИТП)
•	Стекнати причини
o	Не-имунолошки (инфекции, дисеминирана интраваскуларна коагулација, тромботична тромбоцито пенична пурпура (ТТП), хемолитично-уремичен синдром, прекумерна тромбоцитна разградба предизвикана со лекови)
o	Имунолошки (предизвикани со лекови, после трансфузија на крв, хронична и акутна ИТП) види Модрици и пурпура кај деца
Тромбоцитна секвестрација
•	Хиперспленизам 
Губиток на тромбоцити
•	Крварење  
•	Хемоперфузија
КЛИНИЧКИ ПРИСТАП
Асимптоматски пациент, број на тромбоцити 100 - 150 х 109/л
•	
•	Лекарот од примарна здравствена заштита може сигурно да ја следи состојбата, во почетокот во интервали од неколку месеци. Доколку основното заболување не се открие и тромбоцитопенијата се одржува стабилна, не е потребно понатамошно следење. Сите лекови кои предизвикуваат тромбоцитопенија треба по можност да се одбегнуваат. Треба да се продсикутираат навиките за користење на алкохол.
•	Многу лекови релативно често може да предизвикуваат тромбоцитопенија (ннд=С). Во нив се вбројуваат: хепарин, кинидин, хлорокин, злато, салицилати, сулфонамиди, тиазиди, алопуринол, фенитоин, карбамазепин и триметоприм. 
o	НСАИЛ (особено ацетилсалицилна киселина) и некои други лекови (клопидрогел) често ја нарушуваат тромбоцитната функција и доведуваат до склоност кон крварење. Оваа склоност е диспропорционално силна кај тромбоцитопенични пациенти. 
o	Парацетамолот не ја нарушува тромбоцитната функција.

Асимптоматски пациенти, број на тромбоцити < 100 х 109/л
•	Покрај проценката кои лекови пациентот ги користи се прават и основни иследувања: хемоглобин, број на леукоцити и диференцијална крвна слика, број на тромбоцити и преглед на коскена срцевина1.
•	Ако состојбата не се подобрува се советува пациентот да се упати кај специјалист по интерна медицина или хематологија.
Ако пациентот со тромбоцитопенија има симптоми на крварење
•	Таа/тој има потреба од  специјалистичко згрижување.
•	Важно е да се открие можната причина. Имајте во предвид дека листата на лекови кои може да предизвикаат тромбоцитопенија е многу долга. Сите тие лекови треба да се одбегнуваат.
Идиопатска тромбоцитопенична пурпура (ИТП)
•	Лекувањето планира специјалист по интерна медицина, педијатар или хематолог.
•	Кај возрасни, преднизо(ло)н и понатаму е лек на прв избор во терапијата. Почетната доза е 1-2 мг/кг/дневно. Одговорот на терапијата често се постигнува за 1-4 недели. Најмалку парцијален одговор се среќава кај 70-90% од случаите, но добар одговор (на пр. број на тромбоцити > 100 х 109/л) само кај 30-50% од пациентите. Откако се постигне максимален одговор лекот бавно (во тек на недели) се намалува до најниската доза што резултира со прифатлива клиничка состојба, на пр. број на тромбоцити > 50 х 109/л, без симптоми на крварење. ИТП кај деца е лимитирана постинфективна состојба види Модринки и пурпура кај деца
•	Со интравенски инфузии на гамаглобулин побрзо може да се постигне одговор одошто со кортикостероиди. Пациентите без одговор се третираат со имуносупресиви или спленектомија.
•	Инхибитори на фибринолизата може да се употребат за намалување на  силни крварења од слузниците, како што се крварење од нос, од гастроинтестиналниот и уринарниот тракт и менорагија. Тромбоцитни трансфузии се ефикасни доколку не се присутни антитромбоцитни антитела. Масивно крварење се компензира со трансфузии на еритроцити, свежо-замрзната плазма и тромбоцитни концентрати.
ПОВРЗАНИ  ДОКАЗИ
•	Кохренови прегледи
•	
•	Други збирни докази
•	Други интернет извори

Кохренови прегледи
Бетаметазон се чини дека не е од корист во лекувањето на ИТП при бременост, но доказите се недоволни. ннд=Д

Други збирни докази
•	
•	Опрелвекин2 може да го забрза опоравувањето на тромбоцитите и да ја смали потребата од тромбоцитни трансфузии кај тромбоцитопенија предизвикани од хемотерапија (ннд=Ц).
•	Имуносупресивни  третмани може да имаат само многу скромен ефект кај пациенти со ИТП и перзистентна тромбоцитопенија после спленектомија (ннд=Ц).

Други интернет извори

•	Сандлер СГ. Иммуне Тхромбоцѕтопениц Пурпура. еМедицине

РЕФЕРЕНЦИ
1.	Цинес ДБ, Бланцхетте ВС. Иммуне тхромбоцѕтопениц пурпура. Н Енгл Ј Мед 2004:364:995-108
2.	Паркер Левине С. Тхромбоцѕтопениа: Патхопхѕсиологѕ анд цлассифицатион. Лее Г, Фоерстер Ј, Лукенс Ј, Параскевас Ф, Греер Ј, Родгерс Г (едиторс). Њинтробе'с Цлиницал Хематологѕ, 8. паинос. Њиллиамс & Њилкинс 1998, с. 1579–632 
3.	Астер РХ, Боугие ДЊ. Друг-индуцед иммуне тхромбоцѕтопениа. Н Енгл Ј Мед 2007 Ауг 9;357(6):580-7
4.	Еса Јантунен Артицле ИД: ебм00312 (015.010) © 2012 Дуодецим Медицал Публицатионс Лтд
1.	ЕБМ-Гуиделинес, 03.08.2009
2.	Упатството треба да се ажурира на две  години.
3.	Предвидено следно ажурирање до јуни 2014 година.

ЛЕСНА ПОЈАВА НА МОДРИНКИ, ПЕТЕХИИ И ЕКХИМОЗИ
•	Основи
•	Терминологија
•	Потреба за натамошни иследувања
•	Причини за појава на пурпура
•	Клинички слики на различни облици на пурпура
•	Клинички пристап
•	Референци
ОСНОВИ 
•	Кај секој повремено после минорна траума ,или пак без воопошто да се забележи траума, се јавуваат модринки. Постои широка интер-индивидуална варијација во чувствителноста. Поединечни модринки, дури и настанати без забележлива траума, обично се безопасни и не бараат натамошни лабораториски иследувања. Имајте на ум дека пурпура може да е предизвикана од менингококцемија или друга тешка инфекција (често фебрилен пациент во тешка општа состојба) и  во такви случаи организирајте неодложно натамошно лекување.
•	Во други причини кои треба да се иследат и лекуваат спаѓаат автоимуни болести, медикаменти како и зголемена склоност кон крварење.
ТЕРМИНОЛОГИЈА
•	Пурпура претставува група пореметувања, карактеризирани со интрадермални или субмукозни крвавења, кои по боја се виолетови или кафено-црвени. Петехиите се добро дефинирани мали (1-3 мм) интрадермални или субмукозни петна, предизвикани со крвавење. Тие не проминираат над нивото на кожата. Тие не се губат под притисок, на пример под стакло. Забележете ја разликата во однос на хемангиоми и телеангиектазии.
•	Екхимоза е мало хеморагично петно, поголемо од петехија, во кожата или мукозната мембрана, која формира неиздигната, непроминентна, кружна или неправилна, сина или виолетова дамка.
ПОТРЕБА ОД НАТАМОШНИ ИСЛЕДУВАЊА
•	Следните се типични “не-патолошки” модринки кои не бараат дополнителни иследувања:
o	Модринката се создава на локацијата на траумата
o	Единечна модринка (<3 цм) било каде на телото, без други симптоми, незабележаните модринки се вообичаени, особено по екстремитетите
o	Модринки по рацете и на дорзалната страна од дланките кај повозрасни пациенти, предизвикани со поинтензивното движење на кожата, што резултира со кршливост на капиларите.
•	Петехии кои не бараат дополнителни иследувања доколку
o	Пациентот има срцева или венска инсуфициенција и петехиите се лоцирани по нозете и состојбата се потенцира при појавата на отоци (пешачење, топло време, сауна).
•	Петехии и модринки секогаш  бараат дополнителни испитувања доколку
o	Пациентот има и други симптоми од непознато потекло, како покачена температура, замор и сл.
o	Тие се појавуваат спонтано на различни локации по телото, дури и ако пациентот нема други симптоми.
o	При ваквите случаи мора да биде разјаснето дали пациентот има пурпура или не.
ПРИЧИНИ ЗА ПУРПУРА
•	Пурпурата е честа кај заболувања кои ги засегаат крвните садови и тромбоцитите (тромбоцитопенија или тромбоцитопатија), меѓутоа е невообичаена при коагулопатии.
Автоимуни заболувања
•	Алергиски пурпури
o	Хеноцх-Сцхоенлеин пурпура е често придружена со зглобна болка и гастроинтестинални симптоми.
o	Други слични пурпури.
•	Идиопатска тромбоцитопенична пурпура, или ИТП 
•	Васкуларни пурпури предизвикани од медикаменти (, атропин, кинин, прокаин пеницилин, , аспирин, некои седативи, сулфонамиди, деривати на кумарин)
Инфекции
•	Бактериски (менингококцемија и други септикемии, тифоидна треска, шарлах, дифтерија, туберкулоза, ендокардит)
•	Вирусни (грип, сипаници, други)
•	Рикецијални
•	Паразитарни (маларија, токсоплазмоза)
Структурни малформации
•	Наследна хеморагична телеангиектазија или Ослер-ова болест
•	Наследни заболувања на сврзното ткиво (Ехлер-Данлос-ова болест, остеогенесис имперфецта, псеудоџантхома еластицум)
•	Стекнати заболувања на сврзното ткиво (скорбут, пурпура предизвикана од кортикостероиди, Цусхинг-ова болест, сенилна пурпура, пурпура придружена со кахексија)
Разно
•	Парапротеинемии
•	Пурпура симплеџ и сродни пореметувања (ортостатска и механичка пурпура, псевдопурпура)
•	Пурпура при кожни заболувања
•	Други (туморски емболи носени преку крвта, Капоси-ев сарком, каснатини од змија, хемохроматоза, амилоидоза)
•	Микроангиопатија – тромботична тромбоцитопенична пурпура (ТТП)
•	Нарушена функција на тромбоцитите
o	Користење на омега-3 масни киселини заедно со аспирин посилно ја инхибира агрегацијата на тромбоцитите отколку аспиринот сам
o	Антидепресивни лекови кои го блокираат прифаќањето на серотонин

КЛИНИЧКИ СЛИКИ НА РАЗЛИЧНИТЕ ОБЛИЦИ НА ПУРПУРА
Алергиска пурпура
•	Изглед, појава
o	Различна
o	Мали модринки, уртикарија, були, понекогаш мали улцерации
•	Локации
o	Симетрично, проксимално на екстремитети, натколеници и глутеални регии
•	Други наоди
o	Чешање, освен тоа зглобни и абдоминални симптоми, без општа склоност кон крвавење
Тромбоцитопенична пурпура
•	Изглед, појава
o	Виолетови/црвени и темни модринки
o	Површни модринки со различна големина и облик.
•	Локации
o	Насекаде. Најчесто на локации на венска компресија и висок венски притисок.
•	Други наоди
o	Општа склоност кон крвавења во мукозни мембрани.
КЛИНИЧКИ ПРИСТАП
•	До колку постои веројатност или евидентно постои зголемена склоност кон појава на модринки и петехии, пристапот може да биде следен.

1.	Деца. Треба да се процени дали клиничката слика е компатибилна со
o	Хеноцх-Сцхоенлеин пурпура
o	Идиопатска тромбоцитопенична пурпура - ИТП 
o	Инфекција, која вообичаено е придружена со пурпура; да се мисли на менингококцемија до колку пациентот е во лоша состојба и со покачени температури.
o	Физичко малтретирање
o	За ориентација, некои лабораториски испитувања можат да бидат од помош

•	Хемоглобин, број на леукоцити и број на тромбоцити
•	Анализа на урина (микроскопска хематурија?)
•	С-реактивен протеин1 (бактериска инфекција?)

2.	Возрасни. Прво треба да се испита употребата на не-стероидни анти-инфламаторни аналгетици (НСАИЛ), варфарин, клопидогрел, антидепресиви од типот на ССРИ и омега-3 масни киселини. 
o	До колку пациент, кој нема други симптоми, употребувал НСАИЛ, лесната појава на модринки веројатно е резултат од овие лекови. Препаратот треба да биде исклучен или заменет со парацетамол или инхибитор на циклооксигеназа-2 (но разгледај ги несаканите кардиоваскуларни ефекти на пооследниов лек), а клиничката состојба треба да се провери по еден месец. До колку пурпурата е се уште присутна, индицирани се дополнителни испитувања. До колку појавата на пурпура е ненадејна и масивна, препорачливо е да се отпочнат претходно споменатите лабораториски испитувања, дури и ако пациентот употребува НСАИЛ.

o	До колку пациентот употребува орални антикоагуланси и има појава на модринки, а инаку е без симптоматологија, определувањето на ИНР помага за ориентација. До колку вредноста е во тераписки рамки, можната улога на оралните антикоагуланси во појавата на модринките треба да му биде објаснета на пациентот. На пациентот му се советува да се јави на консултација кај лекарот до колку склоноста кон појава на модринки се интензивира или до колку се манифестираат општи симптоми. Клиничарот треба да процени дали на пациентот му се веднаш неопходни лабораториски испитувања или хоспитализација. И покрај вредностите на протромбинско време во “терапевтски ранг” ова секогаш е состојба како да непосредно се заканува серизоен дефект на хемостазата. 

3.	Се проверуваат сите медикаменти, со цел да се откријат лекови кои евентуално можат да доведат до тромбоцитопенија или нарушена функција на тромбоцитите2. Од најголем интерес се лековите кои се примани во тек на последниот месец пред појавата на пурпура. Антихемостатскиот ефект на НСАИЛ трае околу недела дена.
4.	Треба да се проверат инфекциите како можна причина за пурпурата (да се мисли на можноста од септична состојба до колку пациентот е во лоша општа состојба и со покачени температури).
5.	До колку не постојат едноставни објасненија за пурпурата, како н.пр. лекови или инфекција, следното прашање на кое треба да се одговори е: дали кај пациентот постои зголемена склоност 
кон крвавења (најверојатно состојба влијае врз функцијата на тромбоцитите,  обично тромбоцитопенија) и дали пурпурата има васкуларна етиологија (алергиска, кожно заболување)?

o	
o	
o	Првичните лабораториски испитувања се исти како тие за деца (види претходно). Треба да биде разјасни причината за тромбоцитопенија (број на тромбоцити < 100 х 109/л) - види тромбоцитопенија и ИТП. Треба да се има на ум дека пурпурата е ретко асоцирана со умерена тромбоцитопенија (број на тромбоцити 50-100 х 109/л), освен во случаите кога постојат други фактори кои ја влошуваат состојбата.
o	Доколку се исклучи тромбоцитопенијата (број на тромбоцити > 100 х 109/л) како причина за пурпурата, проценката на функцијата на тромбоцитите, преку тестот за агрегација на тромбоцити, укажува дали пациентот има примарна хемостатско нарушување. Ваквото тестирање може да открие и можен ефект на аспирин. Доколку Хеноцх-Сцхöнлеин пурпура е малку веројатна, за прецизна дијагноза на васкуларното заболување често ќе биде неопходна биопсија на кожа и имунохистохемија (види Биопсија на кожа).
o	До колку постои нарушена функција на тромбоцитите, пациентот треба да биде упатен на специјалистичко згрижување (ако состојбата не може да биде објаснета, на пр. со дејство на медикаменти).

РЕФЕРЕНЦИ
1.	Анне Мäкипернаа, Артицле ИД: ебм00313 (015.030) © 2012 Дуодецим Медицал Публицатионс Лтд
1.	 ЕБМ-Гуиделинес, 9.12.2009 
2.	Упатството треба да се ажурира на две  години.
3.	Предвидено следно ажурирање до јуни 2014 година.

ТРОМБОТИЧНА ТРОМБОЦИТОПЕНИЧНА ПУРПУРА                              (СЅНДРОМА МОСЦХЦОЊИТЗ) И ДРУГИ ТРОМБОТИЧНИ МИКРОАНГИОПАТИИ
•	Основи
•	Дефиниција
•	Епидемиологија
•	Етиологија
•	Клинички  карактеристики
•	Дијагноза, диференцијална дијагноза и иследувања
•	Третман
•	Референци
ОСНОВИ
•	Тромботична тромбоцитопенична пурпура (ТТП) е ретка, но ургентна состојба во хематологијата. Од витално значење е да се препознае веднаш и да се даде соодветна терапија, смртноста кај нелекувани случаи е 90%, а брзо отпочнување со замена на плазма (пласма еџцханге - ПЕ) го намалува морталитетот1. 
ДЕФИНИЦИЈА
•	Под поимот тромботична микроангиопатија се подразбира комбинација на микроангиопатска хемолитичка анемија, тромбоцитопенија и микроваскуларни тромби без оглед на причината или зафаќање на специфично ткиво.
•	Тромботична тромбоцитопенична пурпура (ТТП) е облик на тромботична микроангиопатија каде оштетување на ткивата од микротромби може да настане во било кој орган но најчесто се јавуваат невролошки нарушувања, покачена температура, често се зафатени бубрезите, но поретко се јавува бубрежна инсуфициенција.   
ЕПИДЕМИОЛОГИЈА
•	Заболувањето е ретко, 4-6 случаи на 1 000 000 жители годишно. 
•	Најчесто се јавува кај возрасни, со пик на инциденцата околу 40година, а 90% се <60 години. 
•	Соодносот жени:мажи изнесува 2:1.
ЕТИОЛОГИЈА
•	Постојат два облика на ТТП, конгенитална и стекната.
•	Во обата случаи се работи за дефицит на протеиназата АДАМТС13 (дезинтегрин и металопротеиназа со тип И тромбоспондински мотив, број 13) која го разградува вон Њиллебранд факторот (вЊФ). 
•	Во отсуство на АДАМТС13 огромните мултимери на вЊФ, кои од ендотелот биваат ослободени во циркулацијата, не се разградуваат соодветно и предизвикуваат спонтано создавање на тромбоцитни агрегати во микроциркулацијата на мозокот, срцето и бубрезите.
•	Конгениталната ТТП е предизвикана од наследен дефицит на АДАМТС13.
•	Стекната ТТП се должи на намалена активност на АДАМТС13 заради присуство на автоантитела.
•	Другите облици на тромботични микроангиопатии се јавуваат во услови кога не постои тежок дефицит на АДАМТС13.
КЛИНИЧКИ КАРАКТЕРИСТИКИ
•	Во почетокот ова заболување било дефинирано со пет клинички карактеристики
o	Тромбоцитопенија
o	Микроангиопатска хемолитичка анемија
o	Флуктуирачка невролошка симптоматологија
o	Бубрежно оштетување
o	Покачена температура
•	
•	Меѓутоа ТТП може да биде присутна и кога ги нема сите пет знаци, до 35% од пациентите немаат невролошка симптоматологија на почетокот, а бубрежното оштетување и температурата не се јасно манифестирани.
•	На Табела 1 дадени се клиничките карактеристики и знаци кај акутна ТТП.

Табела 1. Клинички карактеристики и знаци кај акутна ТТП при дијагноза

Тромбоцитопенија	Епистакса, појава на модрици, петехии, крварење од гингивите, хематурија, гастроинтестинално крварење, ретинални крварења и хемоптизии	
ЦНС - често флуктуирачки и варијабилни 70-80%	Конфузија, главоболка, парези, афазија, дизартрија, проблеми со видот, енцефалопатија и кома (10%)	
Покачена температура > 37.5оС		
Неспецифични симптоми	Бледило, иктерус, замор, артралгии и миалгии	
Иктерус	Како резултат од микроангиопатска хемолитичка анемија 	
Бубрежно оштетување	Протеинурија, микрохематурија	
Срцево оштетување	Градна болка, срцева слабост, хипотензија	
Гастроинтестинален тракт	Абдоминални болки	

•	Горенаведените симптоми и знаци се резултат од широко распространети тромбози кои зафаќаат повеќе органи.
•	Појава на кома е лош прогностички знак.
•	Акутна бубрежна инсуфицеинција со потреба од хемодијализа кај ТТП е ретка и повеќе укажува на хемолитично-уремичен синдром (ХУС).
•	Тромбоцитопенијата е резултат од консумацијата на тромбоцитите во микротромбите, бројот на на тромбоцити се движи 10-30 х 109/л.
•	Хемолизата е резултат на механичка фрагментација на еритроцитите при проток низ делумно запушени мали крвни садови и се манифестира со:
o	Анемија со медијана на вредностите на хемоглобин од 80-100 г/л
o	Присуство на шистоцити во периферна размаска
o	Намалени вредности на хаптоглобин во серум
o	Покачен број на ретикулоцити
o	Покачени вредности на ЛДХ (хемолиза + исхемија на ткивата)
o	Негативен Цоомбс тест.
•	Вредностите на скрининг тестовите на хемостаза се обично нормални (протромбинско време, активирано парцијално тромбопластинско време и фибриноген).
•	Вирусолошки анализи за ХИВ  и други вируси асоцирани со ТТП, како и за хепатитис вируси за одредување на појдовната состојба пред отпочнување со ПЕ.
•	Тропонин Т2 - покачени вредности се среќаваат кај 50% од случаите со акутна идиопатска ТТП како одраз на честото зафаќање на срцето.
•	Покачени вредности на тропонин се неповолен знак бидејќи оклузијата на коронарните артерии е честа причина за рана смрт.

Одредување на АДАМТС133

•	Примероци за оваа анализа се земаат пред отпочнување со лекување.
•	Силно нарушена активност на АДАМТС13 (<5%) ± присуство на инхибитори или ИгГ антитела ја потврдуваат дијагнозата.
•	Намалена активност на АДАМТС13 (<40% но > 5%) се среќава кај бројни состојби кои се различни од ТТП како на пр. уремија, инфламаторни состојби, постоперативен период и во тек на бременост.
•	Специфичноста на силно намалената активност на АДАМТС13 (<5%) во разликување на ТТП од ХУС е 90%.

ДИЈАГНОЗА, ДИФЕРЕНЦИЈАЛНА ДИЈАГНОЗА И ИСЛЕДУВАЊА
•	
•	Дијагнозата на ТТП мора да се третира како ургентна медицинска состојба.
•	Почетната дијагноза треба да се постави врз основа на анамнеза, клинички преглед, рутински лабораториски анализи како и преглед на периферна размаска.
•	Доколку кај пациентот постои микроангиопатска хемолитичка анемија и тромбоцитопенија, а во отсуство на клинички манифестации на други состојби, заради високиот ризик од рана смрт која може да се спречи, третманот со ПЕ треба да се отпочне веднаш штом е можно, најдобро во рок од 4-8 часа.
•	Примероци за анализи за ХИВ, хепатитис Б и Ц, автоантитела и кога е соодветно тест за бременост треба да се земат веднаш.
•	Примероци за одредување на активноста на АДАМТС13, одредување на анти- АДАМТС13 антитела како и АДАМТС13 антиген се земаат пред отпочнување со ПЕ.

Табела 3  Анализи и очекувани реазултати кај пациенти кај кои постои соменвање за ТТП

За поставување на дијагноза		
Крвна слика и периферна размаска	Анемија, тромбоцитопенија, шистоцити	
Ретикулоцити	Покачени	
Скрининг хемостаза и фибриноген	Нормални	
Уреа и електролити	Бубрежно оштетување	
Тропонин Т/Тропонин И	За срцево оштетување	
Тестови за хепатална функција	Обично нормални	
Калциум	Може да дојде до намалување во тек на ПЕ	
ЛДХ	Покачена заради хемолиза	
Анализа на урина	За протеинурија	
Директен антиглобулински тест (Цоомбс)	Негативен	
Крвна група	За требување на крвни продукти	
Вируси Хепатитис А/Б/Ц и ХИВ	Пред давање на крвни продукти и за исклучување на вирусна етиологија ан ТТП	
Тест за бременост	Кај жени во репродуктивен период	
АДАМТС13 тестови (активност, антиген, инхибитори/антитела) во специјализирана лабораторија	Не се чекаат резултатите туку веднаш се отпочнува со ПЕ при сомнение за ТТП	
ЕКГ/ехокардиограм	За одредување/следење на срцевата функција	
КТ/МР на мозок	За одредување на невролошко зафаќање	
За одредување на евентуални причини		
Тестови на тироидна фунција	За исклучување на хипертироидизам	
Скрининг за авто-антитела (АНА, РФ, Лупус, Антикардиолипински) како и лупус антикоагулант	За исклучување на автоимуно заболување	
Копрокултура	За докажување на Е.цоли при дијареја	
КТ граден кош/абдомен/карлица (доколку постои индикација) ± туморски маркери	За докажување на малигном како основно заболување	
 
Подгрупи на ТТП
Конгенитална ТТП
•	Фенотипот е варијабилен и може да се манифестира во било која возраст.
•	Дијагнозата се поставува врз основа на постојано ниски вредности на активност АДАМТС13 (<5%) во отсуство на автоантитела. Пациентите се хомозиготи и двојни хетерозиготи за мутации во АДАМТС13 генот.
•	Кај жени во репродуктивен период бременоста е чест преципитирачки фактор и ТТП е асоцирана со значаен морбидитет и морталитет на новороденото.
•	Кај “касно-манифестирачки фенотип” ТТП може да се јави во 50-те или 60-те години од животот и да се манифестира со изолирани церебрални епизоди или бубрежно заболување.
•	Возрасните пациенти обично се асимптоматски но во присуство на преципитирачки фактор (фебрилна епизода, инфекција, вакцинација, ексцесивен внес на алкохол, бременост) се јавува епизода на ТТП.

Акутна идиопатска ТТП
•	Најчеста форма на ТТП, автоимуно заболување кое се карактеризира со присуство на антитела (обично ИгГ) против АДАМТС13.

ТТП асоцирана со ХИВ
•	Може да се јави како прва манифестација на СИДА или пак кај пациенти со низок број на ЦД4 лимфоцити заради неземање на антивирусната терапија.
•	Ремисиите зависат од подобрувањето на состојбата на имунитетот, бидејќи  прекинот на високо активната ретровирусна терапија (ХААРТ) резултира со акутни релапси.

ТТП асоцирана со бременост
•	Бременоста може да биде преципитрачки фактор кај 5-25% случаи со ТТП, се работи или за доцна манифестација на конгенитална ТТП кај возрасна женска индивидуа или за акутна идиопатска ТТП. Дијагнозата е особено тешка при манифестација на ТТП после породување.
•	Кај нетретирани пациентки тромбози се јавуваат на ниво на плацента што резултира со застој во феталниот раст, интраутерина фетална смрт и прееклампсија.
•	Постои континуиран ризик за релапс во тек на наредните бремености.
•	Жени со нормални вредности на АДАМТС13 пред бременост имаат помал ризик од релапс.
•	Диференцијалната дијагноза во однос на другите тромботични микроангиопатии кои се почести е тешка види Табела 4

Табела 4. Типични карактеристики на микроангиопатии асоцирани со бременост

	МАХА	Тромбоцитопенија	Коагулопатија	ХТА	Абдоминални симптоми	Бубрежно оштетување	Невролошки симптоми	
ПЕ	+	+	±	+++	±	±	++	
ХЕЛЛП	+	++	±	+	+++	+	±	
ТТП	++	+++	-	±	+	++	+++	
ХУС	+	++	±	++	+	+++	±	
АФЛП	±	+	++++	+	+++	++	+	
СЛЕ	+	+	±	+	±	++	+	
АПЛС	+	++	±	±	±	±	±	

ПЕ - прееклампсија, ХЕЛЛП - хемолиза, покачени хепатални ензими и ниски тромбоцити, ХУС- хемолитичко уремичен синдром, АФЛП- акутен масен хепар кај бременост, СЛЕ- системски лупус еритематозус, АПЛС- антифосфолипиден синдром (катастрофален). МАХА- микроангиопатска хемолитичка анемија, ХТА- хипертензија.

ТТП асоцирана со лекови
•	Помалку од 15% од ТТП се поврзани со давање на лекови
•	Кинидин и лекови кои содржат естрогени се асоцирани со појава на ТТП. Нивно давање треба да се избегнува кај пациенти со претходна епизода на ТТП за да се спречи релапс.
•	На пациентки со претходна ТТП треба да им се понудат контрацептиви кои не содржат естрогени.
•	ТТП при давање на тиклопидин се јавува кај 1 на 1600-5000 третирани пациенти.
•	Цитостатици како гемцитабин, блеомицин и митомицин-Ц предизвикуваат ХУС но не и ТТП.

Микроангиопатија асоцирана со трансплантација
•	Се манифестира како микроангиопатска хемолитичкка анемија и тромбоцитопенија кај пациенти после трансплантација на коскена срцевина.
•	Се смета дека е резултат на токсично дејство врз ендотелот асоцирано со давање на хемотерапија, со инфекција, имуносупресиви и болеста на трансплантат-против-домаќинот (ГВХД).
•	Се разликува од де ново ТТП според 
o	отсуство на намалена активност на АДАМТС13
o	ретко присуство на невролошки симптоми
o	слаб одговор на замена на плазма (ПЕ)
o	отсуство на докази за системско создавање на микротромби.

Тромботична микроангиопатија асоцирана со малигнитет
•	Се јавува кај различни типови на малигноми, особено аденокарциноми.
•	Може да се јави во рана фаза на малигномот или при дисеминирана болест.
•	Нема значајно намалување на АДАМТС13 активноста.

ТТП асоцирана со панкреатит
•	Неодамна е опишана МАХА асоцирана со акутен панкреатит, а некогаш и со денови после резолуција на епизодата на панкреатит.
•	Активноста на АДАМТС13 била умерено намалена и без корелација со тежината на ТТП или панкреатитот.
•	Сите пациенти успешно биле третирани со ПЕ и кортикостероиди.
Хемолитичко-уремичен синдром (ХУС)
•	Дијареја позитивен (Д+) ХУС типично е асоциран со крвави дијареји предизвикани од веротоксин. Се третира супортивно, што во некои случаи опфаќа и хемодијализа.
•	Дијареја негативен (Д-) ХУС може понекогаш да биде асоциран со симптоми од повеќе системи како кај ТТП, треба да се лекува ургентно со ПЕ.
•	Главната разлика меѓу ХУС и ТТП е присуство на олигурично/анурично бубрежно оштетување/инсуфициенција.
•	Во етиологијата на Д- ХУС (атипичен ХУС) се повеќе се препознава улогата на дефекти во системот на комплементот и користењето на екализумаб (инхибитор на комплементот) се чини дека е успешно во овие случаи.

Табела 5. Диференцијална дијагноза на ХУС

Инфекција ( дијареја позитивен) Д+	Бактерии кои продуцираат Шига или вероцитоксин (Шига сличен токсин)	
Нарушувања во регулација на комплементот (дијареја негативен) Д-	o	Генетски нарушувања во регулација на комплементот на пр. Фактор Н, И, МЦП (ЦД46), фактор Б (ЦФБ), Ц3, тромбомодулин
o	Стекнати нарушувања во регулација на комплементот на пр. анти ФХ антитело4	
Други причиини за секундарен ХУС	o	Стрептоцоццус пнеумониае
o	ХИВ
o	Малигноми
o	Дефекти во метаболизам на кобаламин
o	Лекови (кинин, гемцитабин, блеомицин)
o	Бременост
o	Други автоимуни заболувања на пр. СЛЕ, АПЛС	

•	Важно е да се направи разлика помеѓу Д+ ХУС, Д- ХУС и ТТП бидејќи прогнозата и третманот се различни.

ТРЕТМАН
Почетен третман
Плазма измена (ПЕ) 

•	Терапија на избор во третман на акутната ТТП е измената на плазма (ПЕ).  ПЕ е супериорна во однос на инфузии на плазма, но инфузии на големи волумени на плазма се индицирани доколку не е можно веднаш да се отпочне со ПЕ. Види алгоритам 1.
•	ПЕ се отпочнува со замена на 1,5 волумени на плазма, и проценка се врши секој ден.
•	Волуменот се намалува на 1 волумен плазма кога клиничката состојба наодите од анализите се стабилизираат.
•	При животно загрозувачка состојба може да се зголеми фреквенцијата или волуменот на ПЕ.
•	Со секојдневни ПЕ се продолжува најмалку  2 дена откако бројот на тромбоцити ќе биде > 150 х 109/л, а потоа се прекинува. Конгенитална ТТП се третира со ПЕ/инфузии на плазма. 
o	Должината на третманот зависи од фенотипот на пациентот. 
o	Инфузии на плазма (10-15 мл/кг) или концентрати на ФВИИИ со средна прочистеност се потребни на 10 до 20 дена за да се постигне нормализација на бројот на тромбоцити и ниво на хемоглобин.
o	Кај некои пациенти ќе има потреба од регуларно профилактичко давање на плазма за да се одржи нормален број на тромбоцити или да се спречи релапс во време на инфекции или други стресни состојби. 
•	ТТП при бременост
o	Доколку при бременост се јави тромботична микроангиопатија која не може во потполност да се објасни со други микроангиопатии различни од ТТП, тогаш дијагнозата на ТТП треба да се земе во предвид и треба да се отпочне со ПЕ.
o	Тестовите за АДАМТС13 пред почетокот на третманот овозможуваат разликување на конгенитална или стекната ТТП од  другите микроангиопатии асоцирани со бременост. Кај прееклампсија и ХЕЛЛП синдромот активноста на АДАМТС13 е намалена (медијана 31%, опсег 12-43%) но не се наоѓаат антитела против АДАМТС13.
o	Бремени со конгенитална ТТП треба да бидат следени во специјализирани центри и регуларно да добиваат профилактички дози на АДАМТС13 во тек на бременоста и постпартално.
o	При стекната ТТП активноста на АДАМТС13 треба да се следи во тек на бременоста за да се предвиди исходот или потребата од адјувантна терапија.
o	Ризикот од релапс при наредни бремености е тешко да се одреди. Намалувањето на активноста на АДАМТС13 во почетокот на бременоста (<10%) може да укаже на потреба од терапија. Ритуксимаб успешно е користен при бременост кај автоимуни заболувања и лимфоми.
o	Жени во репродуктивен период кои имале ТТП треба да добијат совет за потенцијалните ризици од бременост.
•	ТТП асоцирана со ХИВ
o	Нормализација на АДАМТС13 активноста се постигнува со ПЕ и ХААРТ терапија (тројна или четворна), со поправање на бројот на ЦД4 клетки и намалување на вирусната маса.
o	ХААРТ треба да се дава веднаш после ПЕ и давањето продолжува и после постигнатата ремисија за да се спречат релапси.
o	Понекогаш е потребна натамошна терапија со ритуксимаб и кортикостероиди.
•	Микроангиопатија асоцирана со трансплантација на коскена срцевина
o	Нема корист од ПЕ, а во ретроспективни студии е покажано дека всушност ја влошува состојбата
o	Прекин на циклоспорин или замена со друг имуносупресив, такролимус на пр., може да доведе до влошување на ГВХД.
•	Тромботична микроангиопатија асоцирана со малигнитет: ПЕ нема ефект, потребно е лекување на основното заболување.

Дополнителна терапија
•	Кортикостероиди: Стероидите широко се применуваат во третман на ТТП заедно со ПЕ, не постојат рандомизирани контролирани студии каде е споредувана ПЕ + кортикостероиди со само ПЕ.
o	Се даваат како пулс метилпреднизолон 1г/д во тек на три последователни дена - доза за возрасни или 
o	Како високи дози на преднизолон п.ос 1мг/кг/д 

•	Ритуксимаб5 се дава во доза од 375 мг/м2 неделно во тек на 4 недели
o	Кај акутна идиопатска ТТП со невролошка или кардијална патологија, која е асоцирана со висок морталитет ритуксимаб може да дојде во предвид заедно со ПЕ и кортикостероиди
o	Кај пациенти со рефрактерна или релапсна автоимуна ТТП треба да се даде ритуксимаб.

•	Циклоспорин А6 може да дојде во предвид како второлиниска терапија кај пациенти со акутна или хрончна релапсна стекната ТТП.
•	Антитромбоцитни лекови
o	Клиничката ефикасност не е докажана, но тие се релативно безбедни.
o	Мали дози на аспирин (75 мг/д) можат да се дадат во фаза на пораст на бројот на тромбоцити (>50 х 109/л).
•	Спленектомија ретко доаѓа во предвид и тоа во периоди кога нема активна болест кај стекната ТТП, но докажаниот бенефит е ограничен.
•	Други лекови како винкристин, циклофосфамид, кои порано биле користени кај рефрактерни или релапсни случаи, не се препорачуваат освен како дел од клиничка студија.

Супортивна терапија 
•	Во периодот на активна хемолиза потребни се трансфузии на еритроцитна маса и додавање на фолна киселина.
•	Докажано е дека прагот за трансфузија од 70г/л кај критично болни е безбеден, но овој праг не се применува кај болни со срцево заболување и кај болни со ТТП со докази за срцево зафаќање и хемолиза може да е потребно повисоко ниво на хемоглобин.
•	Трансфузии на тромбоцити  се контраиндицирани, освен при животно-загрозувачка хеморагија, заради ризикот од натамошни тромбози.
•	Веројатноста за венски тромбоемболизам е зголемена заради акутната болест и неподвижноста на пациентот, па се препорачува рутинска тромбопрофилакса со нискомолекуларен хепарин да се отпочне кога вредностите на тромбоцити се над 50 х 109/л. 

Рефрактерна ТТП
•	Рефрактерна ТТП се дефинира како прогерсија на симптомите или перзистирање на тромбоцитопенијата и покрај применетата ПЕ.
o	Терапија на избор е давање на ритуксимаб.
o	Удвојување на фреквенцијата на ПЕ (на 12 часа) или удвојување на волуменот на плазма која се менува, како и натамошно додавање на кортикостероиди е од извесна корист. 
 
Третман на релапс
•	Релапс се дефинира како епизода на акутна ТТП која се јавува после повеќе од 30 дена од постигнувањето на ремисија.
•	Се јавува кај 20-50% од случаите. Според податоците на Канадската група за аферези во период на следење од 10 години релапси се јавиле кај 36% од пациентите.
•	Пациенти во ремисија со присутни антитела или активност на АДАМТС13  < 10% имаат 3 х зголемен ризик од релапс. Во друга студија кај пациенти во ремисија со АДАМТС13 активност <5% релапс се јавил кај 38.5%, но само кај 5% од пациентите со АДАМТС13 активност од > 15% се јавил релапс.
•	Давањето на ритуксимаб во акутната епизода ја намалува инциденцата и ја одлага појавата на релапс.
•	Терапија на избор при релапс се поинтензивна ПЕ и/или ритуксимаб.
•	Кај пациенти со докажана намалена активност на АДАМТС13 од <5% може да дојде во предвид елективно давање на ритуксимаб.
•	Пациентите треба да бидат информирани за симптомите, знаците и ризикот од релапс.

РЕФЕРЕНЦИ
1.	Ал-Акасх, С.И. , Алмонд, П.С. , Савелл, Јр, В.Х. , Гхараѕбех, С.И. & Хогуе, Ц. (2011) Ецулизумаб индуцес лонг-терм ремиссион ин рецуррент пост-трансплант ХУС ассоциатед њитх Ц3 гене мутатион. Педиатриц Непхрологѕ (Берлин, Германѕ), 26, 613–619.
2.	Бианцхи, В. , Роблес, Р. , Алберио, Л. , Фурлан, М. & Ламмле, Б. (2002) Вон Њиллебранд фацтор-цлеавинг протеасе (АДАМТС13) ин тхромбоцѕтопениц дисордерс: а северелѕ дефициент ацтивитѕ ис специфиц фор тхромботиц тхромбоцѕтопениц пурпура. Блоод, 100, 710–713.
3.	Бресин, Е. , Гастолди, С. , Даина, Е. , Белотти, Д. , Поглиани, Е. , Персегхин, П. , Сцалзулли, П.Р. , Паолини, Р. , Марцено, Р. , Ремуззи, Г. & Галбусера, М. (2009) Ритуџимаб ас пре-емптиве треатмент ин патиентс њитх тхромботиц тхромбоцѕтопениц пурпура анд евиденце оф анти-АДАМТС13 аутоантибодиес. Тхромбосис анд Хаемостасис, 101, 233–238.
4.	Цхакравартѕ, Е.Ф. , Мурраѕ, Е.Р. , Келман, А. & Фармер, П. (2011) Прегнанцѕ оутцомес афтер матернал еџпосуре то ритуџимаб. Блоод, 117, 1499–1506.
5.	Цоппо, П. , Њолф, М. , Веѕрадиер, А. , Буссел, А. , Малот, С. , Миллот, Г.А. , Даубин, Ц. , Бордессоуле, Д. , Пене, Ф. , Мира, Ј.П. , Хесхмати, Ф. , Маурѕ, Е. , Гуидет, Б. , Боулангер, Е. , Галициер, Л. , Парљует, Н. , Вернант, Ј.П. , Рондеау, Е. , Азоулаѕ, Е. & Сцхлеммер, Б. (2006) Прогностиц валуе оф инхибиторѕ анти-АДАМТС13 антибодиес ин адулт-ацљуиред тхромботиц тхромбоцѕтопениц пурпура. Бритисх Јоурнал оф Хаематологѕ, 132, 66–74.
6.	Фујимура, Ѕ. , Матсумото, М. , Исонисхи, А. , Ѕаги, Х. , Кокаме, К. , Соејима, К. , Мурата, М. & Миѕата, Т. (2011) Натурал хисторѕ оф Упсхањ-Сцхулман сѕндроме басед он АДАМТС13 гене аналѕсис ин Јапан. Јоурнал оф Тхромбосис анд Хаемостасис, 9(Суппл 1), 283–301.
7.	Хеберт, П.Ц. , Њеллс, Г. , Блајцхман, М.А. , Марсхалл, Ј. , Мартин, Ц. , Паглиарелло, Г. , Тњееддале, М. , Сцхњеитзер, И. & Ѕетисир, Е. (1999) А мултицентер, рандомизед, цонтроллед цлиницал триал оф трансфусион рељуирементс ин цритицал царе. Трансфусион Рељуирементс ин Цритицал Царе Инвестигаторс, Цанадиан Цритицал Царе Триалс Гроуп. Нењ Енгланд Јоурнал оф Медицине, 340, 409–417.
8.	Хугхес, Ц. , МцЕњан, Ј.Р. , Лонгаир, И. , Хугхес, С. , Цохен, Х. , Мацхин, С. & Сцуллѕ, М. (2009) Цардиац инволвемент ин ацуте тхромботиц тхромбоцѕтопениц пурпура: ассоциатион њитх тропонин Т анд ИгГ антибодиес то АДАМТС 13. Јоурнал оф Тхромбосис анд Хаемостасис, 7, 529–536.
9.	Каванагх, Д. & Гоодсхип, Т.Х. (2010) Атѕпицал хемолѕтиц уремиц сѕндроме. Цуррент Опинион ин Хематологѕ, 17, 432–438.
10.	Лапеѕраљуе, А.Л. , Малина, М. , Фремеауџ-Баццхи, В. , Боппел, Т. , Кирсцхфинк, М. , Оуалха, М. , Проулџ, Ф. , Цлермонт, М.Ј. , Ле, Д.Ф. , Ниаудет, П. & Сцхаефер, Ф. (2011) Ецулизумаб ин севере Схига-тоџин-ассоциатед ХУС. Нењ Енгланд Јоурнал оф Медицине, 364, 2561–2563.
11.	Малак, С. , Њолф, М. , Миллот, Г.А. , Мариотте, Е. , Веѕрадиер, А. , Меѕнард, Ј.Л. , Корацх, Ј.М. , Малот, С. , Буссел, А. , Азоулаѕ, Е. , Боулангер, Е. , Галициер, Л. , Девауџ, Е. , Есцхњеге, В. , Галлиен, С. , Адрие, Ц. , Сцхлеммер, Б. , Рондеау, Е. & Цоппо, П. (2008) Хуман иммунодефициенцѕ вирус-ассоциатед тхромботиц мицроангиопатхиес: цлиницал цхарацтеристицс анд оутцоме аццординг то АДАМТС13 ацтивитѕ. Сцандинавиан Јоурнал оф Иммунологѕ, 68, 337–344.
12.	МцДоналд, В. , Лаффан, М. , Бенјамин, С. , Беван, Д. , Мацхин, С. & Сцуллѕ, М.А. (2009) Тхромботиц тхромбоцѕтопениц пурпура преципитатед бѕ ацуте панцреатитис: а репорт оф севен цасес фром а регионал УК ТТП регистрѕ. Бритисх Јоурнал оф Хаематологѕ, 144, 430–433.
13.	Нгуѕен, Л. , Ли, Џ. , Дувалл, Д. , Террелл, Д.Р. , Веселѕ, С.К. & Георге, Ј.Н. (2008) Тњице-даилѕ пласма еџцханге фор патиентс њитх рефрацторѕ тхромботиц тхромбоцѕтопениц пурпура: тхе еџпериенце оф тхе Оклахома Регистрѕ, 1989 тхроугх 2006. Трансфусион, 48, 349–357.
14.	Пеѕванди, Ф. , Феррари, С. , Лаворетано, С. , Цанциани, М.Т. & Маннуцци, П.М. (2004) вон Њиллебранд фацтор цлеавинг протеасе (АДАМТС-13) анд АДАМТС-13 неутрализинг аутоантибодиес ин 100 патиентс њитх тхромботиц тхромбоцѕтопениц пурпура. Бритисх Јоурнал оф Хаематологѕ, 127, 433–439.
15.	Пеѕванди, Ф. , Палла, Р. , Лотта, Л.А. , Мацкие, И. , Сцуллѕ, М.А. & Мацхин, С.Ј. (2010) АДАМТС-13 ассаѕс ин тхромботиц тхромбоцѕтопениц пурпура. Јоурнал оф Тхромбосис анд Хаемостасис, 8, 631–640.
16.	Поглиани, Е.М. , Персегхин, П. , Парма, М. , Пиолтелли, П. & Цорнео, Г. (2000) Дефибротиде ин рецуррент тхромботиц тхромбоцѕтопениц пурпура. Цлиницал анд Апплиед Тхромбосис/Хемостасис, 6, 69–70.
17.	Риедл, М. , Росалес, А. , Зиммерхацкл, Л.Б. & Јунграитхмаѕр, Т. (2011) Ацтуал анд футуре стратегиес фор трансплантатион ин атѕпицал ХУС ассоциатед њитх мутатионс ин фацтор Х. Педиатриц Трансплантатион, 15, 225–228.
18.	Сцуллѕ, М. , Старке, Р. , Лее, Р. , Мацкие, И. , Мацхин, С. & Цохен, Х. (2006б) Суццессфул манагемент оф прегнанцѕ ин њомен њитх а хисторѕ оф тхромботиц тхромбоцѕтопаениц пурпура. Блоод Цоагулатион & Фибринолѕсис, 17, 459–463.
19.	Сцуллѕ, М. , Цохен, Х. , Цавенагх, Ј. , Бенјамин, С. , Старке, Р. , Киллицк, С. , Мацкие, И. & Мацхин, С.Ј. (2007а) Ремиссион ин ацуте рефрацторѕ анд релапсинг тхромботиц тхромбоцѕтопениц пурпура фоллоњинг ритуџимаб ис ассоциатед њитх а редуцтион ин ИгГ антибодиес то АДАМТС-13. Бритисх Јоурнал оф Хаематологѕ, 136, 451–461.
20.	Сцуллѕ, М. , Ѕаррантон, Х. , Лиеснер, Р. , Цавенагх, Ј. , Хунт, Б. , Бенјамин, С. , Беван, Д. , Мацкие, И. & Мацхин, С. (2008) Регионал УК ТТП регистрѕ: цоррелатион њитх лабораторѕ АДАМТС 13 аналѕсис анд цлиницал феатурес. Бритисх Јоурнал оф Хаематологѕ, 142, 819–826.
21.	Сцуллѕ, М. , МцДоналд, В. , Цавенагх, Ј. , Хунт, Б.Ј. , Лонгаир, И. , Цохен, Х. & Мацхин, С.Ј. (2011) А пхасе 2 студѕ оф тхе сафетѕ анд еффицацѕ оф ритуџимаб њитх пласма еџцханге ин ацуте ацљуиред тхромботиц тхромбоцѕтопениц пурпура. Блоод, 118, 1746–1753.
22.	Таѕлор, Ц.М. , Мацхин, С. , Њигморе, С.Ј. & Гоодсхип, Т.Х. (2010) Цлиницал працтице гуиделинес фор тхе манагемент оф атѕпицал хаемолѕтиц ураемиц сѕндроме ин тхе Унитед Кингдом. Бритисх Јоурнал оф Хаематологѕ, 148, 37–47.
23.	Террелл, Д.Р. , Њиллиамс, Л.А. , Веселѕ, С.К. , Ламмле, Б. , Ховинга, Ј.А. & Георге, Ј.Н. (2005) Тхе инциденце оф тхромботиц тхромбоцѕтопениц пурпура-хемолѕтиц уремиц сѕндроме: алл патиентс, идиопатхиц патиентс, анд патиентс њитх севере АДАМТС-13 дефициенцѕ. Јоурнал оф Тхромбосис анд Хаемостасис, 3, 1432–1436.
24.	Њернер, Т.Л. , Агарњал, Н. , Царнеѕ, Х.М. & Родгерс, Г.М. (2007) Манагемент оф цанцер-ассоциатед тхромботиц мицроангиопатхѕ: њхат ис тхе ригхт аппроацх? Америцан Јоурнал оф Хематологѕ, 82, 295–298.
25.	Закарија, А. , Књаан, Х.Ц. , Моаке, Ј.Л. , Бандаренко, Н. , Пандеѕ, Д.К. , МцКоѕ, Ј.М. , Ѕарнолд, П.Р. , Раисцх, Д.Њ. , Њинтерс, Ј.Л. , Раифе, Т.Ј. , Цурсио, Ј.Ф. , Луу, Т.Х. , Рицхеѕ, Е.А. , Фисхер, М.Ј., Ортел, Т.Л. , Таллман, М.С. , Зхенг, Џ.Л. , Матсумото, М. , Фујимура, Ѕ. & Беннетт, Ц.Л. (2009) Тицлопидине- анд цлопидогрел-ассоциатед тхромботиц тхромбоцѕтопениц пурпура (ТТП): ревиењ оф цлиницал, лабораторѕ, епидемиологицал, анд пхармацовигиланце финдингс (1989–2008). Киднеѕ Интернатионал Супплемент, 2, 0–С24.
26.	Зхенг, Џ.Л. , Кауфман, Р.М. , Гоодноугх, Л.Т. & Садлер, Ј.Е. (2004) Еффецт оф пласма еџцханге он пласма АДАМТС13 металлопротеасе ацтивитѕ, инхибитор левел, анд цлиницал оутцоме ин патиентс њитх идиопатхиц анд нонидиопатхиц тхромботиц тхромбоцѕтопениц пурпура. Блоод, 103, 4043–4049.
ЛИТЕРАТУРА

1.	Сцуллѕ, М., Хунт, Б. Ј., Бенјамин, С., Лиеснер, Р., Росе, П., Пеѕванди, Ф., Цхеунг, Б., Мацхин, С. Ј. анд он бехалф оф Бритисх Цоммиттее фор Стандардс ин Хаематологѕ (2012), Гуиделинес он тхе диагносис анд манагемент оф тхромботиц тхромбоцѕтопениц пурпура анд отхер тхромботиц мицроангиопатхиес. Бритисх Јоурнал оф Хаематологѕ, 158: 323–335.њњњ.бсхгуиделинес.цом
2.	Упатството треба да се ажурира на две  години.
3.	Предвидено следно ажурирањее до јуни 2014 година.

ХЕНОЦХ-СЦХÖНЛЕИН ПУРПУРА (ХСП)
•	Основни принципи 
•	Епидемиологија, симптоми и знаци 
•	Диференцијална дијагноза 
•	Компликации
•	Третман и следење
•	Поврзани извори
•	Референци
ОСНОВНИ ПРИНЦИПИ
•	Најчесто погодени се деца помеѓу 2 и 6 години. Во типични симптоми спаѓаат кожни и/или зглобни симптоми, абдоминални болки и хематурија или протеинурија.
•	Пациенти со благи абдоминални и/или зглобни симптоми но без хематурија или протеинурија можат да се третираат од лекар од примарна здравствена заштита.
ЕПИДЕМИОЛОГИЈА, СИМПТОМИ И ЗНАЦИ
•	Болеста е најчестиот васкулитис  кој се јавува кај деца. 
•	Папулите кои се развиваат во  петехии се јавуваат на долните екстремитети и глутеусите (Слика 1). 
•	Силен периартрикуларен оток и чувствителност можат да се забележат кај скочните зглобови и колената, а понекогаш и на шаката и лакотниот зглоб. Три од четворица пациенти имаат зглобни симптоми.
•	Абдоминалната болка е честа 7-14% од пациентите имаат силни коликообразни болки. Приближно 44% од пациентите во тек на болеста имаат хематурија и/или протеинурија. Манифестен нефритис е редок и се јавува во доцните стадиуми на заболувањето. 
•	Основни иследувања кои треба да се направат се комплетна крвна слика, ЦРП, култура на брис од грло, да се одреди антистрптолизински титар и иследување на урина со трака.

ДИФЕРЕНЦИЈАЛНА ДИЈАГНОЗА
•	Помислете на друга болест ако: 
o	Болниот има покачена температура над 38.5 оС 
o	Концетрацијата на ЦРП1 во серум е над 20 мг/л или седиментацијата на еритроцити е над 35 мм/х 
o	Ако е намален бројот на тромбоцити, или се открие анемија или леукопенија. 
•	Менингококната сепса предизвикува петехии и понекогаш и зглобни манифестации. Ако бројот на тромбоцити е низок (<100), болниот може да има и ИТП или  хематолошко малигно заболување
КОМПЛИКАЦИИ
•	Во ретки случаи како акутни компликации на заболувањето се јавуваат интестинална интусусепција и мелена, а многу ретко крварење во други делови од телото. 
ТРЕТМАН И СЛЕДЕЊЕ
•	При благи абдоминални болки и/или зглобни симптомим без хематурија или протеинурија: парацетамол 15 мг/кг х 3 по потреба. Покрај тоа можен тонзилитис или синузитис се дијагностицира и лекува по потреба. Урината се тестира со трака во тек на фебрилните епизоди во наредните 6 месеци.
•	Доколку наодите на урината се абнормални или при тешки абдоминални или зглобни симптоми пациентот се упатува на специјалист. Во овие случаи дискреционо е правото на специјалистот да отпочне преднизолон (ннд = Д) 1мг/кг во тек на 2 недели, потоа 0.5 мг/кг во тек на 2 недели а потоа 0.5 мг/кг секое второ утро во тек на една недела.
•	Лекувањето на тежок гломерулонефрит кај ХСП го спроведува педијатар нефолог.
•	Доколку во почетокот постои бубрежно засегање, а особено ако реналните симптоми се тешки и траат повеќе од еден месец, бубрежната функција на пациентот мора да се следи доживотно, бидејќи постои значаен ризик за бубрежна инсуфициенција. Сите жени кои имале и благи бубрежни симптоми при почетокот на ХСП треба внимателно да се следат во тек и после бременоста.
ПОВРЗАНИ ИЗВОРИ
Поврзани извори

Интернет извори
•	Орпханет ОРПХА761

Збирни докази

•	Не постојат докази  за корист од преднизон во споредба со плацебо или без специфична терапија во превенција на сериозно бубрежно заболување кај ХСП. (ннд = Д)
•	Цхартаписак Њ, Опастиракул С, Ходсон ЕМ, Њиллис НС, Цраиг ЈЦ. Интервентионс фор превентинг анд треатинг киднеѕ дисеасе ин Хеноцх-Сцхöнлеин Пурпура (ХСП). Цоцхране Датабасе Сѕст Рев 2009 Јул 8;(3):ЦД005128.
РЕФЕРЕНЦИ
1.Ронкаинен Ј, Нуутинен М, Коскимиес О. Тхе адулт киднеѕ 24 ѕеарс афтер цхилдхоод Хеноцх-Сцхöнлеин пурпура: а ретроспецтиве цохорт студѕ. Ланцет 2002;360:666-670
2.Виса Хонканен, Артицле ИД: ебм00653 (029.083) © 2012 Дуодецим Медицал Публицатионс Лтд
1.	ЕБМ-Гуиделинес, 22.3.2010 
2.	Упатството треба да се ажурира на три  години.
3.	Предвидено следно ажурирање до јуни 2015 година.
1.	

СУПЕРФИЦИЈАЛНА ВЕНСКА ТРОМБОЗА 
•	Основи
•	Предиспонирачки фактори 
•	Дијагноза
•	Третман
•	Поврзани извори
•	Референци 

ОСНОВИ 
•	Суперфицијалните венски тромбози се чести и се придружени со зголемен ризик за длабока венска тромбоза и белодробен емболизам. 
•	Ако клиничката слика не е јасна или ако нешто друго укажува на длабока венска тромбоза, треба да се направи ултраснографско иследување за потврда на дијагнозата и да се исклучи можноста за длабока венска тромбоза. 
•	Лекувањето е симптоматско доколку може да се открие основната причина, на пр. траума, варикозни вени или венска инсуфициенција. Површна тромбоза кај навидум здрави вени секогаш бара натамошни иследувања
•	Во 6-40% од случаите истовремено со површната се јавува и длабока венска тромбоза било на истиот или на спротивниот екстремитет (!). Длабоката венска тромбоза може да се јави со задоцнување (недели од поставувањето на дијагноза на суперфицијална тромбоза). Белодробниот емболизам исто така не е невообичаен (може да види и до еден од тројца пациенти).
•	Ако венската тромбоза се повторува, индицирано е репарирање на суперфицијалните вени. Ако пациентот нема венска инсуфициенција, треба да се исклучи можно системско заболување. 

ПРЕДИСПОНИРАЧКИ ФАКТОРИ
•	Хронична венска инсуфициенција 
•	Површинска траума 
•	Интравенски инфузии или и.в. користење на наркотици 
•	Бременост 
•	Коагулопатии (мутации на ФВ Лајден и протромбин Г20210А, како и дефицит на протеин С и Ц, види Наследна тромбофилија) 
•	Хормон заместителна терапија 
•	Малигни неопластични болести, на пример, 
o	миелопролиферативни болести (полицитемија вера и есенцијална тромбоцитемија) 
o	мигрирачки тромбофлебит (кратки венски траки, често иницијално е блокирани на горните екстремитети, па откако таму ќе се излекуваат, а потоа се јавуваат повторно во друг дел) можат да бидат асоцирани со гастроинтестинални карциноми. 
•	Колагенози, на пример 
o	Бехцет-ова болест 
o	Буергер- ова болест (односно тромбоангитис облитеранс), обично ги зафаќа малите и со средна големина артерии кај пушачите. Приближно 1/3 од овие пациенти имаат и суперфицијални венски тромбози. Рекурентни суперфицијални венски тромбози кај млади луѓе што многу пушат  сугерираат Буергер ова болест.

ДИЈАГНОЗА
•	Дијагнозата се заснива врз клинички преглед.

o	Зафатената вена е болна, зоната околу неа е зацрвенета, топла и потечена, со палпабилна резистентност. Пациентот може да има покачена температура. 
o	Понекогаш треба да поминат 2-6 недели за да се повлече воспалението, но тегобите од опструираната вена може да перзистираат и со месеци.
o	Одредувањето на Д-димери не помага во  разграничувањето помеѓу површна и длабока венска тромбоза бидејќи концентрациите се зголемени и кај двете состојби.
•	Во акутната фаза ултрасонографија1 и/или консултација со специјалист се индицирани доколку
o	тромбофлебитот е локализиран во регијата на вена сафена парва (средна и горна третина на потколеницата) бидејќи создава предиспозиција (заради перфорантните вени) кон длабока венска тромбоза (ризик за тромбоза која ќе се шири низ сафенопоплитеалниот спој кај свиокот на коленото во поплитеалната вена)
o	Тромбофлебитот е локализиран близу до спојот на вена сафена магна, т.е. над средината на натколеницата (ризик за тромбоза која се шири преку сафенофеморалниот спој во феморалната вена)
o	Пациентката е бремена (третманот го планира специјалист)
o	Не постои јасен предиспонирачки фактор (за иследување на можно основно заболување: тестови на фактори на коагулација).

ТРЕТМАН
•	
•	
•	Не постои консензус за оптималното лекување но најдобри терапевтски опции се антиинфламаторни аналгетици и инјектирање на ниско молекуларни хепарини (ЛМЊХ) (ннд = В). Го спречуваат ширењето на површниот тромбофлебит и во споредба со плацебо за 70% превенираат длабока венска тромбоза.
•	Симптоматска: ногата се држи подигната, пациентот носи компресивна чорапа и става ладни облоги. 
•	На пациентот му се препорачува да почне да се движи веднаш штом симптомите ќе го дозволат тоа (неподвижноста го зголемува ризикот од длабока венска тромбоза).
•	Аналгетици 
o	болката обично се намалува за 3-5 дена, црвенилото и отокот исчезнуваат за 2-3 недели, период во кој се препорачува терапијата со антиинфламаторни аналгетици (не ЦОЏ2 селективни). 
•	Локално мачкање со антикоагулантен крем може да го забрза излекувањето на суперфицијалната венска тромбоза. 
•	Инјектабилни нискомолекуларни хепарини се индицирани барем кај распространети тромбофлебити или кога се локализирани блиску до поплитеалната или ингвиналната регија и при бременост. Во последниот случај третманот се продолжува во тек на целата бременост и до 6 недели по породувањето.
•	АЦЦП препорачува нискомолекуларните хепарини да се даваат 4 недели
o	Во акутната фаза доколку не е достапна ултрасонографија лекувањето на тромбофлебит на средината или високо на натколеницата или во регионот на вена сафена парва (потколеница) треба да се отпочне со полни терапевтски дози ( на пр. еноксапарин 1.5 мг/кг с.ц. еднаш дневно) се додека не се направи ултрасонографија.
o	Во другите случаи може да се користи повисока профилактичка доза (на пр. еноксапарин 40 мг/д с.ц.) или доза помеѓу профилактичката и терапевтската ( 1мг/кг/д с.ц.) во зависнот од локализацијата и распространетоста на тромбофлебитот.
o	Не се препорачува едновремено давање на НСАИЛ со ЛМЊХ.
o	НСАИЛ локално или пер ос можат да се користат како единствен медикамент во третман на тромбофлебит кој е ограничен на мала површина и е далеку од од сафенофеморалниот спој или од поплитеалната регија.
•	Хирушки третман е индициран за рекурентни тромбофлебити на долните  екстремитети  кај кои конзервативната терапија е неуспешна.

ПОВРЗАНИ ИЗВОРИ
Збирни докази

Нискомолекуларен хепарин и НСАИЛ се чини дека се ефикасни во спречување на ширење и рецидиви на површен тромбофлебит (ннд=В)
1.	Ди Нисио М, Мидделдорп С, Њицхерс ИМ. Треатмент фор суперфициал тхромбопхлебитис оф тхе лег . Цоцхране Датабасе Сѕст Рев. 2007;(1):ЦД004982

Поврзани извори

Клнички упатства
•	Превентион анд манагемент оф веноус тхромбоемболисм. Сцоттисх Интерцоллегиате Гуиделинес Нетњорк (СИГН). Гуиделине Но. 122
•	Кеарон Ц, Кахн СР, Агнелли Г, Голдхабер С, Раскоб ГЕ, Цомерота АЈ, Америцан Цоллеге оф Цхест Пхѕсицианс. Антитхромботиц тхерапѕ фор веноус тхромбоемболиц дисеасе: Америцан Цоллеге оф Цхест Пхѕсицианс Евиденце-Басед Цлиницал Працтице Гуиделинес (8тх Едитион). Цхест 2008 Јун;133(6 Суппл):454С-545С.

Литература

•	Цесароне МР, Белцаро Г, Агус Г ет ал. Манагемент оф суперфициал веин тхромбосис анд тхромбопхлебитис: статус анд еџперт опинион доцумент. Ангиологѕ 2007 Апр-Маѕ;58 Суппл 1():7С-14С; дисцуссион 14С-15С.
•	Децоусус Х, Љуéрé И, Преслес Е, Бецкер Ф, Барреллиер МТ, Цханут М, Гиллет ЈЛ, Гуеннегуез Х, Леандри Ц, Мисметти П, Пицхот О, Леизоровицз А, ПОСТ (Проспецтиве Обсерватионал Суперфициал Тхромбопхлебитис) Студѕ Гроуп. Суперфициал веноус тхромбосис анд веноус тхромбоемболисм: а ларге, проспецтиве епидемиологиц студѕ. Анн Интерн Мед 2010 Феб 16;152(4):218-24.
 
РЕФЕРЕНЦИ
1.	Кеарон Ц, Кахн СР, Агнелли Г, Голдхабер С, Раскоб ГЕ, Цомерота АЈ, Америцан Цоллеге оф Цхест Пхѕсицианс. Антитхромботиц тхерапѕ фор веноус тхромбоемболиц дисеасе: Америцан Цоллеге оф Цхест Пхѕсицианс Евиденце-Басед Цлиницал Працтице Гуиделинес (8тх Едитион). Цхест 2008 Јун;133(6 Суппл):454С-545С. 
2.	Јуха Синисало, Артицле ИД: ебм00920 (005.035) © 2012 Дуодецим Медицал Публицатионс Лтд
1.	
1.	ЕБМ-Гуиделинес, 26.03.2010
2.	Упатството треба да се ажурира на една  година.
3.	Предвидено следно ажурирање до јуни 2013 година.

ДЛАБОКА ВЕНСКА ТРОМБОЗА (ДВТ)
•	Основи
•	Фактори на ризик 
•	Клиничка проценка
•	Иследувања
•	Третман
•	Поврзани докази
•	Референци
ОСНОВИ 
•	Дури во половината од сите случаи на длабока венска тромбоза,  ДВТ се јавува без клинички симптоми и дијагностичките тестови се прават дури појавата на белодробен емболизам (ПЕ) 
•	Нормален резултат од тестот за Д-димери1 е доволен да се исклучи ДВТ кога, врз основа на клиничката слика, веројатноста за ДВТ е не повеќе од умерена. Меѓутоа доколку клиничката веројатност е висока индицирани се дијагностички радиолошки студии.
•	Пред да се отпочне со третманот треба да се земе примерок на крв за анализа на факторите на коагулација (скрининг за тромбофилија, види Наследна тромбофилија) доколку пациентот има позитивна фамилна анамнеза, рекурентна или идиопатска (без утврдени ризик фактори) тромбоза, масивна тромбоза, спонтан абортус или ако тромби ги зафаќаат и венските и артериските крвни садови, или ако пациентот е млад.
•	
•	Целта на третманот е да се спречи белодробен емболизам и посттромботичен синдром.
•	Сите ризик фактори, или нивно отсуство, мораат да се нотираат. Тие го одредуваат траењето на антикоагулантната терапија.

ФАКТОРИ НА РИЗИК 
•	ДВТ е ретка доколку не постојат ризик фактори
•	Најважни ризик фактори за ДВТ се
o	претходна венска тромбоза или емболизам
o	тешка инфекција, срцева инсуфициенција
o	орални контрацептиви
o	естрогенска терапија или бременост
o	неподвижност (врзаност за постела, патување со авион, фрактури)
o	хируршки зафат
o	канцер
o	наследна тромбофилија види Наследна тромбофилија
•	Дополнителни иследувања се изведуваат доколку се оправдани од анамнезата на пациентот или клиничката слика
•	Сите ризик фактори, или нивно отсуство, мораат да се нотираат. Тие го одредуваат траењето на антикоагулантната терапија (3 месеци – доживотно).

КЛИНИЧКА ПРОЦЕНКА
Клиничка слика
•	Чести знаци и симптоми кои ја следат ДВТ на долниот екстремитет се
o	Едем (види Оток на ногата), болка
o	Дилатација на површните вени
o	Позитивен Хоманов знак (флексија во скочниот зглоб предизвикува болка во потколеницата).
•	Дури и до половина од сите случаи на ДВТ се развиваат без клинички симптоми, а дијагностички тестови се прават при појава на ПЕ. Меѓутоа специфичноста на погоре наведените знаци и симптоми е мала особено кога се јавуаат изолирано. (ннд=А)
•	Покрај долните екстремитети, венска тромбоза понекогаш може да се јави 
o	На горен екстремитет
o	Пелвични вени
o	При поставен централен венски катетер
o	Во десната срцева преткомора
o	Портната вена и церебралните венски синуси

Диференцијална дијагноза
•	Во диференцијалната дијагноза треба да се разгледаат следните алтернативни дијагнози
o	Траума
o	Синдром на компартман
o	Бекерова циста или нејна руптура
o	Посттромботичен едем на долниот екстремитет

Проценка на пред тест веројатноста
•	Одредувањето на скорот за предтест веројатноста за ДВТ е прикажано на Табела 1

Табела 1 Проценка на предтест веројатноста

Клинички параметар	Скор	
Активен канцер (во тек е третман, во претходните 6 месеци или палијативен	1	
Парализа, пареза или скорешна гипс имобилизација на долниот екстремитет	1	
Пациент во постела подолго од 3 дена или голем хирурушки зафат во последните 4 недели	1	
Чувствителност локализирана долж текот на длабокиот венски систем	1	
Оток на целиот долен екстремитет	1	
Оток на потколеницата >3 цм во споредба со асимптоматската нога (мерено 10 цм под туберот на тибијата)	1	
Тестест едем (поизразен на симптоматската нога)	1	
Колатерални површни вени (кои не се варикозни)	1	
Алтернативните дијагнози се исто толку или се поверојатни од ДВТ	-2	

•	3 поени или повеќе = висока веројатност, приближно 75% ризик за ДВТ
•	1-2 поени = умерена веројатност, приближно 17% ризик за ДВТ
•	0 поени = ниска веројатност, приближно 3% ризик за ДВТ

Њеллс ПС, Андерсон ДР, Борманис Ј ет ал. Валуе оф ассессмент оф претест пробабилитѕ оф дееп-веин тхромбосис ин цлиницал манагемент. Ланцет 1997;350:1795-8

•	Доколку тестот за Д-димери е негативен а скорот е <3 не се потребни други иследувања
•	Доколку тестот за Д-димери е позитивен а скорот е 3 или повисок индицирана е компресивна ултрасонографија

Иследувања

•	Не е секогаш неопходно да се бараат радиолошки иследувања како ургентни процедури, тие можат да се направат во тек на нормалното работно време
•	Доколку постои високо сомнение за венска тромбоза давањето на ниско молекуларен хепарин (ЛМЊХ) може да отпочне пред иследувањата

Д-димери
•	Во присуство на тромбоза во телото се активира фибринолитичкиот систем што резултира со покачени концентрации на Д-димери во плазмата.
•	Покачени нивоа на Д-димери се исто така присутни и кај многу други состојби освен тромбоза (на пр. тешка инфекција/воспаление, канцер, траума, хируршки зафат, бременост). До 90% од хоспитализирани повозрасни пациенти имаат покачени концентрации на Д-димери како последица на инфекција или ткивно оштетување.
•	Нормален резултат од тестот за Д-димери е доволен да се исклучи ДВТ кога врз основа на клиничката слика веројатноста за ДВТ не е повеќе од умерена
•	Нормален резултат од тестот за Д-димери заедно со негативен наод од ултрасонографија меѓутоа ја исклучува можноста за ДВТ со веројатност од 90-95%

Ултрасонографија
•	Иследувањето е репродуцибилно во дијагнозата на проксимална ДВТ (феморални и поплитеални вени) но е помалку репродуцибилно кај дистални ДВТ.
•	Во пракса доволна е само ултрасонографија на феморалната и поплитеалната регија (ннд=А)
•	
•	Доколку резултатот од ултрасонографијата не е во склад со клиничката слика а тестот за Д-димери е позитивен или треба ултрасонографијата да се повтори за една недела или треба да се направи венографија.

Венографија
•	Венографија (иследување на вените на долните екстремитети со контраст) е индицирана ако
o	резултатот од ултрасонографијата е неконклузивен
o	лабораториските наоди се нејасни
o	не може да се најде друго објаснување за симптомите
•	Треба да се провери креатининот во плазма
•	Изложеноста на зрачење е минимална и на пр. бременост не е контраиндикација за ова иследување. Меѓутоа потребна е консултација со акушер пред да се направи иследувањето.

Други лабораториски тестови
•	Пред да се отпочне со третманот треба да се земе примерок на крв за анализа на факторите на коагулација2 (скрининг за тромбофилија3, види Наследна тромбофилија) доколку се присутни (во моментот или анамнестички)
o	позитивна фамилна анамнеза
o	рекурентна или идиопатска (без идентификувани ризик фактори) тромбоза
o	масивна тромбоза
o	млад пациент
o	спонтан абортус
o	тромби кои ги зафаќаат и венските и артериските садови
ТРЕТМАН
•	Целта на третманот на ДВТ на долниот екстремитет е да се спречи
o	Белодробен емболизам 
o	Развој на венска инсуфициенција на долниот екстремитет
•	Одлуката дали ДВТ може да се третира на примарно ниво на здравствена заштита (ннд=Ц) зависи од клиничката слика и домашната состојба на пациентот
•	Повеќето случаи примарно се третираат во домот на пациентот
•	Болничко лекување е потребно за
o	ДВТ со тешки симптоми
o	субмасивен или масивен ПЕ 

Третман во примарна здравствена заштита
•	Третманот и на ДВТ со мали симптоми и на благ ПЕ може да се спроведе во центар за примарна здравствена заштита и тоа од патронажна сестра4 или од самиот пациент. Врз основа на индивидуалната состојба ординирачкиот доктор ќе одлучи каде треба да се спроведе третманот
o	Обезни пациенти имаат потреба е две инекции дневно заради потребните големи дози
o	Пациенти со неколку коморбидитети или бубрежна инсуфициенција обично не се погодни за домашен третман
o	Потребно е на пациентот да му се дадат писмени упатства како да се спроведе третманот
•	
•	
•	Доколку третманот се спроведува во домашни услови мора да се обезбеди следното
o	Коректна техника на инјектирање и точно дозирање
o	Соодветно следење на антикоагулантната терапија
o	Упатства користење на компресивни завои и еластични чорапи
o	Следење на пациентот за можни компликации (крварење, емболуси)
•	Треба да се закаже контролен преглед најдоцна до период кога антикоагулантната терапија треба да заврши
o	Пациентот се прашува за неговото/нејзиното здравје и се проверуваат знаците за ретромбоза или посттромботичен синдром.

Антикоагулантна терапија: дозирање и траење
•	Нискомолекуларен хепарин (ЛМВХ) главно се користи затретман на
o	ДВТ на потколеница и на ниво на бедро
o	Кај по проксимални тромби доколку не се присутни тешки симптоми
•	Далтепарин5 супкутани инјекции 100 ед/кг два пати дневно или 200 ед/кг еднаш дневно
•	Еноксапарин супкутани инјекции 1мг/кг два пати дневно или 1.5 мг/кг еднаш дневно
•	Варфарин се отпочнува едновремено, било 5 мг/ден или со проценета доза на одржување во тек на 3 дена а потоа според резултатите од ИНР
•	Хепарин се продолжува
o	додека ИНР не биде во целниот ранг (2.0-3.0) во тек на 2 дена
o	во секој случај барем 5 дена 
•	Фондапаринукс6 е алтернатива на ЛМВХ. Соодветен е за пациенти со алергија на хепарин како и за третман на хепарин-индуцирана тромбоцитопенија (ХИТ)
•	ЛМВХ може да се дава при бременост. Доењето не е контраиндикација за давање варфарин.
•	Пациенти кои се лекуваат поради активен канцер можат да бидат третирани со ЛМВХ во тек на 3-6 месеци, а потоа со варфарин.
•	Траење на антикоагулантната терапија, види Табела 2  

Табела 2 Траење на антикоагулантна терапија
Индикации	Траење	
Прва епизода на тромбоза со присутен транзиторен ризик фактор (на пр. хируршки зафат, траума, неподвижност, хормонска контрацепција или хормонска суституциона терапија, бременост)	3-6 месеци	
Прва епизода на непровцориана тромбоза	Најмалку 6 месеци	
Прва епизода на тромбоза кај пациенти со
•	канцер
•	антикардиолипински антитела или лупус антикоагулант присутни при повторени тестови (на 3 месечен интервал)
•	хомозиготи за генски мутации за ФВ или протромбин (ФИИ)
•	потврден дефицит на антитромбин
•	потврден дефицит на протеин Ц или С
•	комбинација од две или повеќе тромбофилии	Доживотно	
Рекурентна непровоцирана тромбоза	Доживотно	

Тромболитичка терапија (фибринолитичка терапија)
•	Обид за тромболиза (ннд = Б) може да се направи доколку тромбот
o	е скорешен (помалку од една недела) и
o	
o	се шири над ингвиналниот лигамент или се шири проксимално при тромбоза на горниот екстремитет и
o	дава тешки симптоми или значаен едем
•	Тромболиза доаѓа во предвид доколку горенаведените критериуми се исполнети и пациентот нема зголемен ризик од крварење.
•	Третман на избор е локална катетер-усмерена тромболиза доколку постои радиолог кој е компетентен за оваа процедура.

Хируршки третман
•	Хируршки зафат е прволиниски третман доколку е загрозена вијабилноста на екстремитетот, а особено доколку и тромболитичката и антикоагулантната терапија се контраиндицирани.

Други третмани

•	Во акутната фаза веднаш бандажирање за да се обезбеди проодност на комуникантните вени
o	Ногата се бандажира со еластичен завој од стапалото до коленото со постепено намалување на притисокот како што преврската напредува проксимално
o	Завојот се аплицира во кружни свртувања; бандажирање во вид на осмица е пресилно
o	Катетер-усмерена тромболиза не е контраиндикација за бандажирање
o	Доколку отокот е проширен до бедрото, ногата треба да се бандажира до ингвинумот.
•	Пациентот треба да почне да се движи веднаш штом тоа клинички е можно
•	Натамошна терапија со чорапи со скалест притисок (Класа ИИ)  во тек на најмалку 2 години ја намалува веројатноста за посттромботичен синдром (ннд = А)
•	Едукација на пациентот
ПОВРЗАНИ  ДОКАЗИ
Збирни докази

Клиничка вредност на обична венска ултрасонографија плус Д-димер во споредба со колор доплер ултрасонографија на целата нога во дијагнозата на длабока венска тромбоза 
Нормални наоди при проксимална венска ултрасонографија во 2 точки + нормален тест за Д-димери, или нормални наоди при сериска ултрасонографија во 2 точки со абнормален тест на Д-димери претскажуваат слична, ниска веројатност (околу 1%) за три-месечна инциденца на симптоматски тромбоемболизам како и при нормални наоди на колор доплер ултрасонографија на целата нога. (ннд = А)

Домашно во споредба со стационарно лекување на длабока венска тромбоза
Домашното лекување може да не предизвикува повеќе компликации, може да повеќе трошковно-ефикасно и да е преферирано од пациентите во споредба со стационарно лекување за длабока венска тромбоза. (ннд = Ц)

Тромболиза за акутна длабока венска тромбоза
Тромболиза кај акутна длабока венска тромбоза се чини дека нуди предности намалувајќи го посттромботичниот синдром и одржувајќи ја проодноста на вените. Оптималниот лек, дозата и начинот на давање допрва треба да се одредат. (ннд = В)

Нефармацевтски мерки за превенција на посттромботичниот синдром
Еластични чорапи ја намалуваат појавата на посттромботичен синдром после длабока венска тромбоза. (ннд = А)
.  
ДЛАБОКА ВЕНСКА ТРОМБОЗА ПОВРЗАНИ ИЗВОРИ
Поврзани извори 
•	Кохренови прегледи
•	Други збирни докази
•	Клинички упатства

Кохренови прегледи

Медикаментозна терапија
•	Третманот со антагонисти на витамин К се додека се користи го намалува ризикот за рекурентен венски тромбоемболизам. Меѓутоа апсолутниот ризик за повторна тромбоза со тек на време се намалува, додека ризикот од сериозно крварење останува. (ннд = А)
•	Ниско молекуларните хепарини се еднакво ефективен и безбедни како и антагонистите на витамин К во долготрајниот третман на симптоматски венски тромбоемболизам  (но се многу поскапи и бараат супкутана администрација) (ннд-Б)
•	Бројот на несакани ефекти со ниско молекуларен хепарин (ЛМЊХ) за време на бременоста е мал, но не постојат рандомизирани контролирани студии кои го споредуваат ЛМЊХ со нефракциониран хепарин. (ннд=Ц)
•	Третманот со ЛМЊХ еднаш дневно кај венски тромбоемболизам (ВТЕ) се чини дека е еднакво ефиксен  и безбеден како и третманот двапати дневно но ризикот од рекурентен ВТЕ може да е повисок при давањето еднаш дневно (ннд = В)
•	Нискомолекуларниот хепарин  може да ја намали смртноста во споредба со нефракционираниот хепарин даден како почетна терапија за венски тромбоемболизам кај пациенти со канцер .(ннд=Ц)
•	Како долготрајна терапија за венски тромбоемболизам кај пациенти со канцер нискомолекуларниот хепарин во споредба со антагонистите на витамин К го намалува бројот на венски тромбоемболични епизоди  но не и смртноста (ннд = А).
•	Постојат недоволни докази за ефикасноста на нефракционираниот хепарин даван супкутано за третман на венски тромбоемболизам во споредба со другите начини на лекување. (ннд = Д)
•	ЛМЊХ еднаш е поефикасен и побезбеден од нефракционираниот хепарин како почетен третман за ВТЕ. ЛМЊХ значително ја намалува појавата на сериозни крварењаво тек на почетниот третман и вкупната смртност при следењто. (ннд = А)

Други збирни докази
Медикаментозна терапија
•	Долготрајна антикоагулантна терапија после првата епизода на ВТЕ го намалува ризикот од рецидив без значајно да се зглеми инциденцата на епизоди на крварење. (ннд = А)
•	Варфаринска терапија од вообичаен интензитет се чини дека е поефикасна за долготрајна  превенција на рекурентен ВТЕ од варфаринска терапија со низок интензитет. Варфаринска терапија од низок интензитет не го намалува ризикот од клинички значајно крварење. (ннд = В) 
•	Се чини дека нема разлика во хепарин-асоцирана тромбоцитопенија (ХАТ) помеѓу нискомолекуларниот хепарин (ЛМЊХ) и нефракционираниот хепарин (УХ) во лекувањето на белодробен емболизам и длабока венска тромбоза. (ннд = В)
•	Терапија на длабока венска тромбоза со стрептокиназа резултира со почеста тромболиза и со повеќе сериозни крварења. Стрептокиназата може да ја намали зачестеноста на посттромботични промени. (ннд = А)

Дијагностика
•	Инциденцата на клинички манифестен ВТЕ при ортопедска хирургија кај пациенти со негативна венографија при испис од болница и кај кои не се дава натамошна медикаментозна профилакса е помалку од 2% (ннд = Ц)
•	Сензитивноста на различните тестови за Д-димери е ралична, но во споредбено рангирање во однос на сензитивноста и негативниот претскажувачки однос за дијагноза на венски тромбоемболизам (длабока венска тромбоза или пулмонален емболизам) се чини дека ЕЛИСА методите доминираат. (ннд = В) 
•	Дијагностичките перформанси на плетизмографските и реографските техники се чини дека се недоволни за да се користат како засебни техники во дијагноза на длабока венска тромбоза, иако се чини дека имаат дополнителна дијагностичка вредност. (ннд = В)

Останато
•	Кај пациенти кои ја прекинуваат антикоагулантната терапија после прва епизода на венски тромбоемболизам (ВТЕ) ризикот од фатален пулмонален емболизам може да е под 1 на 100 години/особа и да нешто повисок за ПЕ одошто за фатално крварење. Ризикот за фатален ПЕ расте со возраста и доколку ВТЕ е идиопатски (ннд = Ц).

Клинички упатства
•	Кеарон Ц, Кахн СР, Агнелли Г, Голдхабер С, Раскоб ГЕ, Цомерота АЈ, Америцан Цоллеге оф Цхест Пхѕсицианс. Антитхромботиц тхерапѕ фор веноус тхромбоемболиц дисеасе: Америцан Цоллеге оф Цхест Пхѕсицианс Евиденце-Басед Цлиницал Працтице Гуиделинес (8тх Едитион). Цхест 2008 Јун;133(6 Суппл):454С-545С.
•	Љасеем А, Сноњ В, Баррѕ П ет ал; Јоинт Америцан Ацадемѕ оф Фамилѕ Пхѕсицианс/Америцан Цоллеге оф Пхѕсицианс Панел он Дееп Веноус Тхромбосис/Пулмонарѕ Емболисм. Цуррент диагносис оф веноус тхромбоемболисм ин примарѕ царе: а цлиницал працтице гуиделине фром тхе Америцан Ацадемѕ оф Фамилѕ Пхѕсицианс анд тхе Америцан Цоллеге оф Пхѕсицианс. Анн Интерн Мед 2007 Мар 20;146(6):454-8.
•	Сноњ В, Љасеем А, Баррѕ П ет ал; Америцан Цоллеге оф Пхѕсицианс, Америцан Ацадемѕ оф Фамилѕ Пхѕсицианс Панел он Дееп Веноус Тхромбосис/Пулмонарѕ Емболисм. Манагемент оф веноус тхромбоемболисм: а цлиницал працтице гуиделине фром тхе Америцан Цоллеге оф Пхѕсицианс анд тхе Америцан Ацадемѕ оф Фамилѕ Пхѕсицианс. Анн Интерн Мед 2007 Феб 6;146(3):204-10.

Прегледи на клиничка пракса
•	Марик ПЕ, Планте ЛА. Веноус тхромбоемболиц дисеасе анд прегнанцѕ. Н Енгл Ј Мед 2008 Нов 6;359(19):2025-33. 
•	Кѕрле ПА, Еицхингер С. Дееп веин тхромбосис. Ланцет 2005 Мар 26-Апр 1;365(9465):1163-74.
•	Бланн АД, Лип ГЅ. Веноус тхромбоемболисм. БМЈ 2006 Јан 28;332(7535):215-9.

Друга литература
•	Сегал ЈБ, Енг Ј, Тамариз ЛЈ, Басс ЕБ. Ревиењ оф тхе евиденце он диагносис оф дееп веноус тхромбосис анд пулмонарѕ емболисм. Анн Фам Мед 2007 Јан-Феб;5(1):63-73.
•	Сегал ЈБ, Стреифф МБ, Хофманн ЛВ, Тхорнтон К, Басс ЕБ. Манагемент оф веноус тхромбоемболисм: а сѕстематиц ревиењ фор а працтице гуиделине. Анн Интерн Мед 2007 Феб 6;146(3):211-22.
•	Сцхњеизер Ј, Кирцх Њ, Коцх Р, Елиџ Х, Хеллнер Г, Форкманн Л, Граф А. Схорт- анд лонг-терм ресултс афтер тхромболѕтиц треатмент оф дееп веноус тхромбосис. Ј Ам Цолл Цардиол 2000 Оцт;36(4):1336-43.

РЕФЕРЕНЦИ

1.	Вели-Пекка Харјола Артицле ИД: ебм00108 (005.040) © 2012 Дуодецим Медицал Публицатионс Лтд 

1.	ЕБМ-Гуиделинес, 22.11.2011
2.	Упатството треба да се ажурира на една  година.
3.	Предвидено следно ажурирање до јуни 2013 година.

ИНФЕКЦИИ КАЈ ИМУНОКОПРОМИТИРАНИ ПАЦИЕНТИ И ПАЦИЕНТИ СО МАЛИГНИ БОЛЕСТИ
•	Основи
•	Болести и лекови кои предизвикуваат имуносупресија
•	Причини за инфекции кај пациенти со малигни болести
•	Покачена температура кај имуносупримирани пациенти
•	Инфекции кај пациенти со малигни болести без тешка гранулоцитопенија
•	Превенција на бактериски инфекции кај неутропенични пациенти и пациенти третирани со трансплантација на матични клетки
•	Превенција и лекување на инфекции кај спленектомиран пациент
•	Варичела (овчи сипаници) и Херпес зостер
•	Цитомегаловирус (ЦМВ)
•	Инфлуенца и други респираторни вирусни инфекции
•	Туберкулоза
•	Пнеумоцѕстис јировеции
•	Фунгални инфекции
•	Поврзани докази
•	Референци
ОСНОВИ
•	Кај фебрилен имунокомпромитиран пациент веднаш се одредува бројот на гранулоцитите.
•	При одлука за хоспитализација поважен е асполутниот број на гранулоцити од вредностите на ЦРП во серумот.
•	За спленектомирани пациенти се препорачуваат вакцинации за пнеумокок, менингокок, хаемопхилус инфлуензае и инфлуенца.
БОЛЕСТИ И ЛЕКОВИ КОИ ПРЕДИЗВИКУВААТ ИМУНОСУПРЕСИЈА
•	Малигни хематолошки заболувања
•	ХИВ инфекција
•	Вродени имунодефициенции (хипогамаглобулинемија, оштетена фагоцитоза, пореметувања на клеточно посредуваниот имунитет)
•	Трансплантација на органи и матични хематопоетски клетки
•	Недоносеност кај доенчиња
•	Цитотоксични лекови (вклучувајќи ги и Азатиоприн и Метотрексат, препишувани кај Ревматоиден артритис)
•	Циклоспорин, микофенолат, такролимус
•	Гликокортикоиди (дневни дози поголеми од еквивалент на > 10 мг Преднизон)
•	Биолошки агенси (инхибитори на ТНФ-алфа и други цитокини)
•	Антилимфоцитен глобулин

ПРИЧИНИ ЗА ИНФЕКЦИЈА КАЈ ПАЦИЕНТИ СО МАЛИГНИ БОЛЕСТИ
•	Неутропенија (после цитотоксична терапија)
o	Грам негативни стапчести бактерии (ентеробактерии, Псеудомонас)
o	Стафилоццоцус ауреус
o	Стпхѕлоцоццус епидермидис (централен венски катетер)
o	Стрептоцоццус вириданс (мукозитис)
o	Ентероцоццус (перианални инфекции) 
o	Габи (Цандида специес)
o	Аспергилус мувли ( особено кај тешка и пролонгирана на неколку недели неутропенија)
•	Нарушувања на хуморалниот имунитет (мултипен миелом, хронична лимфоцитна леукемија)
o	Инкапсулирани бактерии (пнеумококи, хаемопхилус инфлуензае, менингококи)
•	Спленектомирани пациенти
o	Инкапсулирани бактерии (пнеумококи, хаемопхилус инфлуензае, менингококи)
•	Нарушувања на клеточно посредуваниот имунитет (ХИВ инфекција, лимфоми, трансплантација на органи)
o	Микобактерии
o	Листерија
o	Салмонела
•	Херпес вируси (Херпес симплеџ, Варицелла зостер, цитомегаловирус)
•	Токсоплазма
•	Пнеумоцѕстис јировеции 
•	Криптококус
•	Кандида габички
•	Аспергилус мувли

ПОКАЧЕНА ТЕМПЕРАТУРА КАЈ ИМУНОСУПРИМИРАНИ ПАЦИЕНТИ
•	Кај фебрилен пациент (покачена температура >380С измерена двапати во интервал од половина час, или >38.50С измерена еднаш) веднаш треба да се одреди бројот на гранулоцитите. 
o	Ако бројот е поголем од 1.0 х 109/л генерално треба да се третира како нормален пациент со покачена температура. 
o	Ако бројот на гранулоцитите е под 1.0 х 109/л пациентот треба да биде хоспитализиран  под  сомнение за септична инфекција. 
o	Кај пациенти со тежок имунодефицит веднаш се започнува со емпириска антибиотска терапија од широк спектар, откако ке се земат примероци за хемокултура, бидејки текот на заболувањето најчесто е тешко да се предвиди (ннд=В).Антибиотската терапија подоцна може да се промени, кога ќе се добие резултатот од хемокултурите и антибиограмот.
o	Кај неутропенични пациенти емпириски како почетна терапија се даваат било пиперацилин-тазобактам или комбинација на третогенерациски цефалоспорин и аминогликозид.
o	Кај неутропеничен пациент антибиотската терапија се дава минимум 7 дена, а лековите  не треба да се прекинат се додека пациентот не е афебрилен најмалку 4 дена.
o	При одлука за хоспитализација поважен е апсолутниот број на гранулоцити од вредностите на ЦРП во серумот
•	Серумската концентрација на ЦРП вообичаено е висока кај имунокомпромитираните пациенти со бактериска инфекција, но може да биде речиси нормална на самиот почеток на болеста. 
o	Ако температурата траела најмалку 12 часа нормална концентрација   на ЦРП во серум, скоро да го  исклучува постоењето на сериозна бактериска инфекција.
•	Високата температура е единствениот сигурен знак за инфекција кај неутропеничен пациент, бидејќи локалната инфламаторна реакција и наодите од визуализационите студии честопати се оскудни во тек на тешка неутропенија.

ИНФЕКЦИИ КАЈ ПАЦИЕНТИ СО МАЛИГНИ БОЛЕСТИ  БЕЗ  ТЕШКА ГРАНУЛОЦИТОПЕНИЈА
•	Бројот на гранулоцитите е над 1.0 х 109/л
•	Инфекциите често се асоцирани со опструкција, оштетување на природните бариери со туморот, инвазивни процедури и туморската некроза.
•	Причинители се обични вирулентни бактерии
•	Долготрајната хоспитализација ги експонира пациентите на колонизација особено со цревни бактерии и со тоа ги експонира пациентите на тешки инфекции.
•	Инфекциите треба да бидат третирани како инфекции кај други имуносупримирани хоспитализирани пациенти.
•	Локалната радиотерапија може да го зголеми ризикот од инфекција со оштетување на мукозната бариера по должината на гастроинтестиналниот тракт.
ПРЕВЕНЦИЈА НА БАКТЕРИСКИ ИНФЕКЦИИ КАЈ НЕУТРОПЕНИЧНИ ПАЦИЕНТИ ИЛИ ПАЦИЕНТИ ТРЕТИРАНИ СО ТРАНСПЛАНТАЦИЈА НА МАТИЧНИ КЛЕТКИ 
•	Клучот за превенција на инфекции стекнати во болнички услови е соодветно функционирање на болничката хигиена за да се превенира трансмисијата на инфекциите преку рацете. Покрај тоа важно е да се скрати времетраењето на неутропенијата (леукоцитни фактори на раст).
•	Иако за профилактичкото давање  на флуорокинолони е покажано дека ја намалува појавата на бактериски инфекции и фебрилни периоди кај неутропенични пациенти (ннд=А), повеќето експертите се на мислење дека штетите причинети со профилактичко давање на антибактериски агенси се поголеми од можната корист.
•	Докажано е дека профилактичко давање на антифунгални агенси ги намалува површните инфекции со кандида во устата и фаринксот (ннд=А).
•	Доказите за профилактичкиот ефект на антифунгалните лекови во спречување на на длабоки инфекции се најсилни кај пациентите кои добиле алоген трансплантат на хематопоетски матични клетки. Според сегашните гледишта рутинска профилакса со флуконазол е индицирана единствено кај овие пациенти.
o	При профилактичко давање дозата на флуконазол треба да биде 400 мг/д
o	За посаконазолот1 е докажано дека е поефективен од флуконазолот или итраконазолот во превенција на фунгални инфекции кај пациенти со акутна миелобластна леукемија или миелодиспластичен синдром. Меѓутоа, бидејќи систематската употреба на антифунгална профилакса кај голем број на имунокомпромитирани пациенти би можела да доведе до поголема зачестеност на резистентни соеви на фунги, проценката за 
o	користење на профилаксата треба биде од случај до случај, со фокусирање на високо ризичните пациенти.

ПРЕВЕНЦИЈА И ЛЕКУВАЊЕ НА ИНФЕКЦИИ КАЈ СПЛЕНЕКТОМИРАНИ БОЛНИ

•	Спленектомијата го зголемува ризикот од сериозни инфекции во тек на целиот преостанат живот на пациентот. Инфекциите се асоцирани со висок морталитет (и до 60% при пнеумококна септикемија)
•	Најчести предизвикувачи на сериозни инфекции се инкапсулираните бактерии, пнеумококите, Хаемопхилус инфлуензае тип б и менингококи
•	Ризикот за инфекција е исто така зголемен кај пациенти со спленична инсуфициенција вклучувајќи ги и пациентите со српесто клеточна анемија, таласемија, есенцијална тромбоцитопенија, трансплантација на матични хематопоетски клетки и лимфопролиферативни заболувања
•	Следните вакцини се препорачуваат за спленектомирани пациенти
o	Пнеумококна вакцина за сите спленектомирани болни
•	Вакцинацијата се спроведува 2 недели пред спленектомијата.
•	Бустер доза треба да се даде барем еднаш, 5 години по првата вакцинација.
•	Нема доволно истражувачки докази за ефикасноста и безбедноста на повторувани бустер дози.
o	Вакцина за Хемопхилус инфлуензае тип б
•	Се препорачува за пациенти кои не биле вакцинирани во детска возраст со Хиб вакцина.
•	Вакцината се дава само во еден наврат.
o	Менингококна вакцина
•	Вакцината не штити од инфекции предизвикани од тип Б менингокок. Заштитата за менингокок А и Ц е краткотрајна. Според Британските препораки менингококната вакцина се дава на сите пациенти после спленектомија и пред патување во ендемски регии.
•	Ревакцинација со менингококна вакцина може да дојде во предвид на секои 3 до 5 години.
o	Вакцина против инфлуенца
•	Вакцинацијата треба да се спроведува секоја година, бидејќи го намалува ризикот од секундарни бактериски инфекции.
•	Пациентите што се спленектомирани треба имаат документ за нивната спленектомија за да го информираат здравствениот персонал во ургентни случаи.
•	При појава на температура и треска, или гадење болниот треба веднаш да се јави на лекар
•	После каснувања од животни се препорачува третман со амоксицилин-клавулонска киселина во траење од 5 дена.
•	При сомнение за сериозна инфекција кај спленектомиран пациент пред транспорт во болница може  може да се даде доза на парентерален пеницилин.
•	Доколку е можно да се изведе без одлагање треба да се земе примерок крв за култура пред да се даде пеницилинот.
•	Луѓето кои патуваат во ендемски подрачја за маларија треба да бидат информирани за зголемениот ризик од тежок облик на маларија и треба да им се обезбеди соодветна профилакса.

ВАРИЧЕЛА (ОВЧИ СИПАНИЦИ) И ХЕРПЕС ЗОСТЕР

•	Вирусот на варичела кај имунокомпромитиран пациент кој претходно немал варичела предизвикува многу тешка и раширена болест.
o	На пациент кој бил изложен на варичела му се дава Варичела зостер хиперимун глобулин во рок од три дена од експозицијата.
o	Доколку постојат симптоми на варичела веднаш се отпочнува со антивирусни лекови (интравенски ацикловир) бидејќи кај имунодефициентни пациенти нелекувана примарна варичела е пратена со многу висок морталитет.
o	Херпес зостер (реактивација на варичела вирусот) исто така може да биде невообичаено агресивен и генерализиран кај пациентите со тежок имунодефицит (особено во тек на тешка неутропенија). Антивирусна терапија (ацикловир или валацикловир2) се отпочнува веднаш по појавата на првите везикули.

ЦИТОМЕГАЛОВИРУС (ЦМВ)
•	
•	ЦМВ е значаен причинител на инфекции кај пациентите приматели на трансплантат од матични хематопоетски клетки или трансплантација на орган. Вирусот може да се реактивира во тек на долготрајната имоносупресивна терапија кај пациентите кои се позитивни за ЦМВ антитела и тие кои што се ЦМВ негативни, но примиле трансплантат од дарител кој е позитивни за ЦМВ антитела. Кај овие пациенти се дава профилактична терапија со ганцикловир или фоскарнет3. Отпочнувањето на споменатата терапија се базира на следење на ЦМВ-пп65 - антигенот или ЦМВ-ДНА-ПЦР .
•	ЦМВ инфекцијата треба да се третира со ганцикловир, фоскарнет или цидофовир4. 
•	Стапката на морталитет од ЦМВ пнеумонија е особено висока. Таа се третира со антивирусни лекови во комбинација со интравенски имуноглобулин. 
ИНФЛУЕНЦА И ДРУГИ РЕСПИРАТОРНИ ВИРУСНИ ИНФЕКЦИИ
•	Кај пациенти со тежок имунодефицит вирусите на инфлуенца како многу други респираторни вируси можат да предизвикаат тешки, па дури и фатални болести. Во третманот или профилакса на инфлуенца може да се користат инхибитори на неураминидаза или амантадин. Инхибиторите на неураминидаза се ефективни и кај А и Б вирусите, амантадинот само против А вирусите.
•	Од другите респираторни вируси особено вирусот на паранинфлуенца и респираторниот синцицијален (РС) вирус можат да предизвикаат тешки инфекции кај имунодефициентни пациенти. Во третманот на овие инфекции може да направи обид за лекување со инхалиран рибаварин5.
ТУБЕРКУЛОЗА
•	Да се запамти можноста за реактивација на туберкулоза кај имуносупримирани пациенти. Претходна експозиција на извор на туберкулоза, позитивен туберкулински тест (реакција >15 мм) и лузна на радиографија на гради сугерираат латентна туберкулоза. Ризични групи се лица родени пред 1950-те години, биле изложени на отворена туберкулоза, имигрирале од области со висока преваленца на туберкулоза, имаат проблеми со злоупотреба на супстанци или се социјално исклучени.
•	Профилактичен третман со изониазид доаѓа во предвид ако
o	Претходна туберкулоза не е третирана со хемотерапија
o	Туберкулозата е третирана пред 1970 год. (пред времето на ефективна хемотераписка комбинација)
o	Пациетот како дете бил експониран на случај со пулмонална туберкулоза во фамилијата.

ПНЕУМОЦЅСТИС ЈИРОВЕЦИИ
•	Секундарна или примарна превенција е индицирана во согласност со етиологијата на имуносупресијата. Профилактични лекови се да ваат кај сите пациенти приматели на алогена трансплантација на матични хематопоетски клетки, или трансплантат на орган, и пациенти со ХИВ чие ниво на ЦД4 е под 0.2 х 109/л. Профилакса за Пнеумоцѕстис јировеции исто така може да дојде во предвид кај пациенти кои примаат долготрајна цитотоксична терапија која врши супресија на клеточно посредуваниот имунитет, и кортикостероиди во големи дози.
•	Профилактичната терапија се состои од сулфатриметоприм, даван три пати неделно, или инхалација на пентамидин даван еднаш месечно. Профилактичната терапија продолжува шест месеци после алогена трансплантација на матични хематопоетски клетки, дури и подолго ако пациентот прима и други силни имуносупресивни лекови на пр. кортикостероиди или циклоспорин. Кај пациентите со ХИВ профилаксата продолжува се додека нивото на ЦД4 перманентно не се покачи над 0.2 х 109/л.
•	Лек на избор за третман на Пнеумоцѕстис јировеции инфекција е интравенски сулфатриметоприм во големи дози. Кај алергични пациенти како алтернатива можат да се користат интравенски пентамидин6, атовакон6 или комбинација на примаквин6 и клиндамицин.. Кај тешки инфекции на протоколот се додаваат кортикостероиди.
ФУНГАЛНИ ИНФЕКЦИИ
•	Во тек на пролонгирана и тешка неутропенија пациентите вообичаено добиваат емпириска антифунгална терапија, особено ако сеуште се фебрилни после три до пет дневна терапија со широко спектрални антибактериски лекови. 
•	 Во денешно време во емпириската антифунгална терапија слабо толерираниот амфотерицин Б делумно е заменет со нови препарати на липиден амфотерицин Б7, со лекови од класата на ехинокандини (каспофунгин)7 и азоли од широк спектар (вориконазол)7. Тие во најмала рака се еднакво ефективни како амфотерицин Б, но цената е висока.
•	Во некои случаи флуконазолот може да биде соодветен за емпириска антифунгална терапија, но проблемите со него се слаб ефект кај фунгални инфекции со мувли и зголемена резистенција на квасците. Можноста за квасци резистентни на флуконазол треба да се има на ум особено кај пациенти кои претходно биле на дологотрајна профилакса со флуконазол.
•	Вориконазол е лек на избор во лекувањето на докажана аспергилоза.
•	Лекови од прв избор во третманот на инфекции со квасци резистентни на флуконазол се лекови од класата на ехинокандини (каспофунгин, анидулафунгин или микафунгин)7 или липиден амфотерицин Б.

ПОВРЗАНИ ДОКАЗИ
•	Антибиотска профилакса ја намалува смртноста од било која причина кај афебрилни неутропенични пациенти после хемотерапија. Доказите се најсилни за кинолоните. Додавањето на грам позитивна профилакса ја намалува инциденцата на грам позитивна бактериемија. (ннд=А)
•	
•	Лекови кои се апсорбираат или делумно се апсорбираат од гастроинтестиналниот тракт ја певенираат оралната кандидијаза кај пациенти кои добиваат третман за канцер (ннд=А).

РЕФЕРЕНЦИ
1.	Меуниер Ф, Паесманс М, Аутиер П. Валуе оф антифунгал пропхѕлаџис њитх антифунгал другс агаинст оропхарѕнгеал цандидиасис ин цанцер патиентс. Еур Ј Цанцер Б Орал Онцол 1994 Маѕ;30Б(3):196-9. 
2.	Дѕкењицз ЦА, Центерс фор Дисеасе Цонтрол анд Превентион (У.С.), Инфецтиоус Дисеасес Социетѕ оф Америца, Америцан Социетѕ оф Блоод анд Марроњ Трансплантатион. Суммарѕ оф тхе гуиделинес фор превентинг оппортунистиц инфецтионс амонг хематопоиетиц стем целл трансплант реципиентс. Цлин Инфецт Дис 2001 Јул 15;33(2):139-44. 
3.	Деанеѕ НБ, Тате Х. А мета-аналѕсис оф цлиницал студиес оф имипенем-циластатин фор емпирицаллѕ треатинг фебриле неутропениц патиентс. Ј Антимицроб Цхемотхер 1996 Маѕ;37(5):975-86. 
4.	Цорнелѕ ОА, Маертенс Ј, Њинстон ДЈ ет ал. Посацоназоле вс. флуцоназоле ор итрацоназоле пропхѕлаџис ин патиентс њитх неутропениа. Н Енгл Ј Мед 2007 Јан 25;356(4):348-59. 
5.	ЦДЦ гуиделинес фор превентинг оппортунистиц инфецтионс амонг хематопоиетиц стем целл трансплант реципиентс: рецоммендатионс оф ЦДЦ, тхе Инфецтиоус Дисеасе Социетѕ оф Америца, анд Америцан социетѕ оф Блоод анд Марроњ Трансплантатион. ММЊР Морб Мортал Њклѕ Реп 2000;49:1-125. 
6.	Хугхес ЊТ, Армстронг Д, Бодеѕ ГП, Боњ ЕЈ, Броњн АЕ, Цаландра Т, Фелд Р, Пиззо ПА, Ролстон КВ, Схенеп ЈЛ, Ѕоунг ЛС. 2002 гуиделинес фор тхе усе оф антимицробиал агентс ин неутропениц патиентс њитх цанцер. Цлин Инфецт Дис 2002 Мар 15;34(6):730-51. 
7.	Хербрецхт Р, Деннинг ДЊ, Паттерсон ТФ ет ал; Инвасиве Фунгал Инфецтионс Гроуп оф тхе Еуропеан Органисатион фор Ресеарцх анд Треатмент оф Цанцер анд тхе Глобал Аспергиллус Студѕ Гроуп. Ворицоназоле версус ампхотерицин Б фор примарѕ тхерапѕ оф инвасиве аспергиллосис. Н Енгл Ј Мед 2002 Ауг 8;347(6):408-15. 
8.	Давиес ЈМ, Барнес Р, Миллиган Д, Бритисх Цоммиттее фор Стандардс ин Хаематологѕ. Њоркинг Партѕ оф тхе Хаематологѕ/Онцологѕ Таск Форце. Упдате оф гуиделинес фор тхе превентион анд треатмент оф инфецтион ин патиентс њитх ан абсент ор дѕсфунцтионал сплеен. Цлин Мед 2002 Сеп-Оцт;2(5):440-3. 
9.	Паппас ПГ, Кауффман ЦА, Андес Д, Бенјамин ДК Јр, Цаландра ТФ, Едњардс ЈЕ Јр, Филлер СГ, Фисхер ЈФ, Куллберг БЈ, Остроскѕ-Зеицхнер Л, Реболи АЦ, Реџ ЈХ, Њалсх ТЈ, Собел ЈД, Инфецтиоус Дисеасес Социетѕ оф Америца. Цлиницал працтице гуиделинес фор тхе манагемент оф цандидиасис: 2009 упдате бѕ тхе Инфецтиоус Дисеасес Социетѕ оф Америца. Цлин Инфецт Дис 2009 Мар 1;48(5):503-35. 
10.	Паппас ПГ, Кауффман ЦА, Андес Д ет ал; Инфецтиоус Дисеасес Социетѕ оф Америца. Цлиницал працтице гуиделинес фор тхе манагемент оф цандидиасис: 2009 упдате бѕ тхе Инфецтиоус Дисеасес Социетѕ оф Америца. Цлин Инфецт Дис 2009 Мар 1;48(5):503-35.
11.	Јуха Салонен, Артицле ИД: ебм00003 (001.071) © 2012 Дуодецим Медицал Публицатионс Лтд

1.	ЕБМ-Гуиделинес, 20.12.2011 
2.	Упатството треба да се ажурира на две  години.
3.	Предвидено следно ажурирање до јуни 2014 година.

АКУТНИ ЛЕУКЕМИИ КАЈ ВОЗРАСНИ

•	Основи 
•	Дефиниција
•	Епидемиологија
•	Етиологија
•	Дијагностички принципи
•	Диференцијална дијагноза
•	Клиничка слика и лабораториски наоди
•	Примарни иследувања
•	Тек на болеста и прогноза
•	Компликации
•	Третман и следење
•	Поврзани извори 
•	Референци

ОСНОВИ 

•	Посомневај се на акутна леукемија кај пациенти со анемија, неутропенија, тромбоцитопенија асоцирана со системски симптоми како што се инфекција и крварење, особено мукозни крварења.
•	Напреднатата акутна леукемија се карактеризира со леукоцитоза и незрели бластни клетки во крвта
•	Поставувањето на прецизна дијагноза и започнувањето на ургентен третман се изведува во специјализирани болници. По третманот пациентите се следат првин  амбулантно во болниците, а подоцна на ниво на примарната здравствена заштита.

ДЕФИНИЦИЈА

•	Акутните  леукемии чинат хетерогена група на малигни хематолошки болести кај кои леукемичните бластни клетки  се акумулираат во коскената срцевина и во повеќето случаи и во периферната крв. Кај некои случаи пропорцијата на позрели (патолошки) клетки е значајна. 
•	Леукемичните клетки ќе ги инфилтрираат и другите делови од телото.

ЕПИДЕМИОЛОГИЈА

•	Годишната инциденца е околу 3-4/100 000 индивидуи
•	Инциденцата е околу 2/100 000 на возраст до 40-50 години. Потоа годишната инциденца расте до 15-20/100 000  за 75 годишна возраст.
•	Околу 80% од возрасните пациенти имаат акутна миелоидна леукемија (АМЛ) и 20% имаат акутна лимфобластна леукемија (АЛЛ).

ЕТИОЛОГИЈА

•	Етиологијата останува нејасна кај најголем број на случаи.
•	Познати ризик фактори се третман со алкилирачки цитотоксични агенси, етопозид или антрациклини, како и  јонизирачкото зрачење и органските растворувачи (особено бензен).
•	Секундарни леукемии (обично АМЛ)  се асоцирани со други типови на канцер и негово лекување и сочинуваат околу 10% од сите случаи на акутна леукемија.
•	Миелодиспластичен синдром често е механизмот кој стои зад појавата на секундарна леукемија. 
•	Акутна леукемија може да се развие и  во тек на напреднатите стадиуми на миелопролиферативните заболувања. 

ДИЈАГНОСТИЧКИ ПРИНЦИПИ

•	Главен критериум за акутна леукемија: процентот на миелоидни или лимфоидни бласти од вкупните клетки со јадро во коскената срцевина >20%. 
•	Освен на морфологијата (крвната слика, аспирацијата и биопсијата на коскената срцевина и било кој друг материјал од биопсии) дијагнозата се базира на имунофенотипизацијата, како и на хромозомските и молекуларните биолошки студии, види Тумори од хематопоетски и лимфоидни ткива, општи упатства.
•	Пациентите кои се погодни за активен третман ургентно се упатуваат во хематолошките оддели во специјализираните болници за испитувања и третман. 
•	АМЛ класификација (СЗО класификација)
o	АМЛ со специфични хромозомски промени1
o	АМЛ со мултилиниска дисплазија
o	АМЛ со миелодиспластичен синдром поврзан со цитотоксична терапија или радиотерапија
o	АМЛ која не е припаѓа во другите категории
o	Миелоиден сарком (тумор составен од АМЛ клетки)
•	АЛЛ подтипови
o	Б-клеточна АЛЛ
•	АЛЛ со специфични хромозомски промени
•	АЛЛ која не е припаѓа во другите категории 
Т-клеточна АЛЛ
ДИФЕРЕНЦИЈАЛНА ДИЈАГНОЗА

•	АМЛ: АЛЛ, миелодиспластичен синдром види Миелодиспластични синдроми (МДС) , бластна фаза на хронична миелоична леукемија види Хронична миелоична леукемија (ХМЛ), хронична миеломоноцитна леукемија.
o	Кај АМЛ процентот на бласти со миелоиден имунофенотип во коскената срцевина или крвта е најмалку 20% или бластите имаат  хромозомски промени кои се карактеристични за АМЛ.
•	АЛЛ: АМЛ, лимфобластен лимфом, крупно клеточен лимфоми
o	Б и Т лимфобластните лимфоми се различни манифестации на иста болест како и соодветните форми на АЛЛ. Лимфомите се карактеризираат со сигнификантни екстрамедуларни тумори и процентот на инфилтрација со бласти во коскената срцевина е помал од 25%. Сепак, во многу од случаите тешко може да се направи разлика помеѓу  лимфом и леукемија.

КЛИНИЧКА СЛИКА И ЛАБОРАТОРИСКИ НАОДИ

•	Растечката леукемична клеточна популација ја нарушува нормалната хематопоеза во коскената срцевина.
•	Клиничката слика се карактеризира со анемија, неутропенија, тромбоцитопенија и пратечки системски симптоми како што се инфекција и крварење, особено мукозни крварења.
•	Незрели, абнормални клетки во периферната крв (бласти) во крвната  слика и периферната размаска се важен наод. Многу од пациентите имаат и леукоцитоза. Околу 10% од пациентите немаат бласти во диференцијалната крвна слика.
•	Дијагноза на леукемија може да се постави исклучиво врз основа на иследување на коскена срцевина.
•	Останатите  лабораториски тестови се неспецифични, но помагаат во проценката на фукнционалниот статус на различните органи и компликациите предизвикани од леукемијата. 

ПРИМАРНИ ИСЛЕДУВАЊА

•	Комплетна крвна слика со диференцијална крвна слика и иследување на коскена срцевина.
•	Примарните иследувања мора да се направат без одложувања кај пациенти со суспектна акутна леукемија. Точната дијагноза се потврдува и третманот се изведува во специјализирани болнички оддели врз основа на локалните протоколи. 

ТЕК НА БОЛЕСТА И ПРОГНОЗА

•	Доколку не се лекува, болеста многу брзо прогредира и резултира со смрт во тек на неколку недели кај најголем број случаи.
•	Во ретки случаи болеста прогредира бавно и очекуваното преживување без цитотоксична хемотерапија, само со примена на супротивни мерки  може да биде 12 месеци. 
•	Прогнозата на болеста по третманот зависи од возраста на пациентот и можноста да го прими третманот, заедно со вкупната туморска маса, типот на болеста, хормозомските и генските промени во леукемичните клетки, сензитивноста на пациентот кон цитотоксични лекови и дадениот  третман.
o	Кај случаите каде АМЛ има најповолна прогноза, 60-80% од пациентите ќе бидат излекувани со хемотерапија ( на пример акутната промиелоцитна леукемија; цитотоксични агенси и третиноин). Кај типовите на леукемија со понеповолна прогноза, само мал дел од пациентите преживуваат ( на пример хаотични геномски промени, висока туморска маса). 

АМЛ

•	Ремисија се постигнува кај 50-80% од пациентите. Прогнозата се влошува со возраста: ремисија се постигнува кај околу 80% од пациентите под 65 години, но само кај 30-70% од пациентите над 65 години.  
•	Цитотоксичните лекови овозможуваат потполно да се излекуваат околу 30-40% од пациентите помлади од 65 години. По цитотоксичниот третман и трансплантацијата на матични хематопоетски клетки, 50-60% од пациентите ќе бидат излекувани. Прогнозата на повозрасните пациенти е полоша. 

АЛЛ

•	Ремисија се постигнува кај 80-90% од пациентите. Цитотоксичните лекови ќе доведат до потполно  излекување кај околу 35-40% од возрасните пациенти, а по алогената трансплантација на матични хематопоетски клетки, 50-65% од пациентите ќе бидат излекувани. 

КОМПЛИКАЦИИ

•	Инфекции
•	Крварење
•	Зафаќање на ЦНС со леукемични клетки (неуролеукемија)
•	Компликации поврзани со  хемиотерапија

ТРЕТМАН И СЛЕДЕЊЕ

•	Повеќето пациенти се третираат со интензивна комбинирана хемиотерапија. Терапијата се планира според очекуваниот одговор од третманот, како и ризикот од релапс и морталитет за секој поединечен случај. Цели на терапијата се:
o	Да се уништат леукемичните клетки и брзо воспоставување на нормалната хематопоеза (индукциона терапија)
o	Да се елиминираат жаришта од леукемични клетки кои не се достапни за цитотоксичните лекови (високи дози  на цитарабин и метотрексат, интратекална терапија и понекогаш радиотерапија на ЦНС за да се спречи неуролеукемијата, особено кај АЛЛ)
o	Да се спречи релапсот (консолидациона терапија по ремисијата, терапија на одржување кај АЛЛ, алогена трансплантација на матични хематопоетски клетки).
•	Најзначајни лекови во третман на АМЛ - се цитарабин и антрациклини  - а кај акутната промиелоцитна леукемија третиноин и антрациклини. 
•	Кај АЛЛ комбинацијата вклучува неколку лекови како што се антрациклините, винкристин, кортикостероиди, метотрексат, циклофосфамид, меркаптопурин, цитарабин, етопозид, аспарагиназа и кај Филаделфија хромозом позитивната леукемија, тирозин киназниот инхибитор иматиниб2.
•	Цитотоксичните лекови се администрираат во циклуси од третманот што предизвикува појава на периоди на цитопении. Раната детекција и третманот на инфекциите, како и давањето на крвни продукти имаат најголема важност во тек на овој период. 
•	Алогената трансплантација на матични хематопоетски клетки  е наменета за пациенти под 60-65 години, со исклучок на пациентите со најповолна прогноза, во тек на првата ремисија од сроден дарител или дарител избран од регистарот на дарители3.
•	Третманот кој има за цел постигнување на ремисија и комплетно излекување се изведува во специјализирани центри. Помалку интензивни третмани може да бидат индицирани  кај пациенти  кај кои коморбидните состојби или напреднатата возраст ја прават интензивната хемиотерапија невозможна.
•	Палијативен третман кај пациенти со акутна леукемија може да се спроведува кај специјалист по фамилијарна медицина во препораки добиени од хематолог4. Честопати хоспитализацијата  е потребна дури и за палијативна нега.
•	Ризикот за релапс  е највисок во тек на првите 3 години, но во некои случаи болеста може да се повтори дури и подоцна. Со цел да се евидентираат можните релапси пациентот треба да се следи преку контролирање на комплетната крвна слика, а во тек на првите години по третманот и преку аспирати на на коскена срцевина. 
•	Ремисија повторно може да се постигне кај некои од пациентите со релапс со повторување на индукционата терапија за постигнување ремисија.  
•	Редовното следење на пациентот од страна на неговиот доктор е неопходно и до 10 години во случај на релапс на болеста или појава на доцните компликации поврзани со третманот.

меѓународните регистри

4.2.1 ТРЕТМАН НА АМЛ

Со сегашните стандардни хемотераписки протоколи само мал дел од пациентите ќе бидат излекувани. Поради тоа кај секој пациент треба да се направи проценка дали може да биде вклучен во добро дизајнирани клинички студии. Доколку такви студии нема пациентот може да биде лекуван со следната стандардна хемотерапија:

•	
•	Лекувањето на акутна миелобластна леукемија (со исклучок на акутна промиелоцитна леукемија) опфаќа:
o	Индукциона терапија
•	Постојат повеќе прифатливи протоколи за индукциона терапија
•	Најчестиот приод  е “3 плус 7”, кога во 3 дена се даваат 15- до 30 минутни инфузии на антрациклин (идарубицин или даунорубицин) или антрацендион (митоксантрон)5 во комбинација со арабинозид-цитозин (ара-Ц), 100 мг/м2 дневно, како 24-часовна инфузија во тек на 7 дена. Идарубицин се дава во доза од 12 мг/м2/д во тек на 3 дена, даунорубицин во доза 45-60 мг/м2/д во тек на 3 дена, додека митоксантрон се дава 12 мг/м2/д 3 дена.
•	Овие протоколи се применуваат при постоење на адекватна функција на срцето, црниот дроб и бубрезите.
•	Со овие протоколи кај приближно 50% од пациентите се постигнува хематолошка ремисија со еден циклус на хемотерапија. Кај уште 10-15% пациенти ремисија се постигнува со втор циклус на хемотерапија.

o	Консолидациона терапија кај помлади пациенти

•	Неколку големи, рандомизирани студии, кои споредуваа алогена трансплантација на матични хематопоетски клетки (ТХСК), спрема автологна ТХСК или само хемотерапија, биле изведени со цел да се дефинира најдобриот пристап за постремисиона терапија кај помлади пациенти.  За несреќа резултатите од овие студии се противречни.
•	Некои од овие студии сугерирале предност на ТХСК. Во Холандската студија пациентите  беа лекувани со алогена ТХСК или автологна ТХСК според тоа дали постоел ХЛА идентичен сроден дарител. Во оваа студија покажана е помала стапка на релапс на третата година кај пациентите лекувани со алогена ТХСК во споредба со автологна ТХСК (34% спрема 60%, респективно; Р=0.03), како и зголемена вкупна тригодишна стапка на преживување кај болните кои добиле алогена во споредба со автологна ТХСК (66% спрема 37%, респективно, Р=0.05). Меѓутоа медијаната за возраст на групата лекувана со алогена ТКС била за 10 години помала од онаа на групата лекувана со автологна ТКС.
Во студијата МРЦ АМЛ 10 пациентите без ХЛА-идентичен дарител биле лекувани со 4 циклуси на интензивна хемотерапија, после што лекувањето се прекинувало или се изведувала автологна ТХСК. Во ова студија бројот на релапси бил помал кај групата пациенти лекувани со автологна ТХСК во споредба со групата со прекин  на лекувањето (37% спрема 58%, респективно, Р<0.01), седумгодишната стапка на преживување без враќање на болеста била подобра кај пациентите лекувани со автологна ТХСК во споредба со болните без натамошен третман (53% спрема 40%, респективно; Р=0.04). Меѓутоа не е забележано подобрување на вкупната стапка на преживување по 7 години во групата со автологна ТХСК во споредба со прекин на лекувањето (57% спрема 45%, респективно; Р=0.2).

•	Во студијата на ЕОРТЦ/ГИМЕМА пациентите со ХЛА-идентичен дарител биле лекувани со алогена ТХСК. Останатите пациенти биле лекувани по случаен избор со автологна ТХСК или втор циклус на интезивна хемотерапија со високи дози на ара-Ц и даунорубицин. Стапката на преживување без враќање на болеста по 4 години била 55% кај пациентите лекувани со алогена ТХСК, 48% кај пациентите лекувани со автологна ТХСК, и 30% за пациенти кои добиле интензивна хемотерапија (Р=0.4). Повторно вкупната стапка на преживување кај сите три групи била слична поради тоа што пациентите кај кои настапил релапс после интензивна хемотерапија имало одговор на последователната автологна ТХСК.

•	Во неколку други студии не е покажана било каква предност за ТХСК

Во студијата на ГОЕАЛМ пациентите помлади од 40 години со ХЛА идентичен донор биле лекувани со алогена ТХСК. Сите други пациенти добиле еден циклус на консолидациона хемотерапија со високи дози ара-Ц и антрациклин, а потоа биле рандомизирани да добијат или втор циклус на консолидациона хемотерапија или автологна ТХСК. Во оваа студија типот на постремисионата терапија немал ефект врз исходот.

Во неодамнешна американска студија пациентите во ремисија со идентичен дарител биле лекувани со алогена ТХСК. Другите пациентите биле рандомизирани во група лекувана со автологна ТХСК или група лекувана со додатен циклус на хемотерапија со високи дози на ара-Ц. Во оваа студија стапката на преживување била подобра кај пациентите кои добиле хемотерапија без ТХСК во споредба со сите други групи.

•	Со оглед на конфликтните резултати може да се дадат следните препораки:

Пациентите со АМЛ со поволен ризик, на пр. т(8;21), инверзија на хромозом 16 (инв16) имаат добра прогноза после консолидациона терапија со високи дози ара-Ц и треба да им се понуди такво лекување. Хемотерапијата се дава со ара-Ц во доза од 3 г/м2, двапати дневно , 1-от, 3-от и 5-от ден од секој циклус, кој се повторува месечно (по опоравување од претходниот циклус) до вкупно 4 циклуси на консолидација. Трансплантација треба да се примени кај пациентите кај кои ќе настапи релапс.

Пациентите со високоризични цитогенетски промени ретко биваат излекувани со хемотерапија и  треба да им се понуди трансплантација во првата хематолошка ремисија; меѓутоа овие пациенти исто така имаат висок ризик за релапс после трансплантација. Најдобриот пристап за пациенти со цитогенетски промени со интермедијарен ризик е контроверзен. Во некои центри ваквите пациенти се трансплантираат во прва ремисија, додека други центри даваат консолидациона хемотерапија со 4 циклуси на високи дози ара-Ц, а ги трансплантираат пациентите со релапс.

Пред упатување за алогена ТХСК потребно е да се најде соодветен донор. Во најдобар случај тоа е потполно ХЛА идентичен сроден дарител; меѓутоа повеќето пациенти немаат таков дарител. Кај вакви пациенти алтернативни можности се трансплантација од идентичен несроден дарител или користење на стем клетки од папочна врвца6. Во понови студии се истражуваат можностите за трансплантација наспроти ХЛА бариери (на пр. хаплоидентични-сродни донори) со помош на интензивни протоколи за кондиционирање и со високи дози на инфундирани ЦД 34+ донорски клетки.

o	Консолидациона терапија кај повозрасни пациенти
•	Најдобрата постремисиона терапија кај повозрасни пациенти (>60 години) допрва треба да се одреди. Повеќето пациенти не можат да бидат лекувани со стандардна алогена ТХСК. Извесен број на пациенти можат да бидат кандидати за автологна ТКС; меѓутоа ефикасноста на автологната ТХСК кај оваа популација на пациенти е неизвесна.
•	Не е покажано дека високи дози на ара-Ц (3г/м2 во 3-часовни инфузии двапати дневно, 1-от, 3-от и 5-от ден) ја зголемуваат стапката на преживување во споредба со стандардни дози на ара-Ц (100 мг/м2 дневно во 24-часовна инфузија во тек на 5 дена). Најчесто користен протокол е два циклуси на ара-Ц во доза од 100 мг/м2 дневно во тек на 5 дена во комбинација со два дена антрациклин. Нови пристапи кои се истражуваат се користење на моноклонални антитела и алогена ТКС после немиелоаблативна хемотерапија (минитрансплантати).

•	Третман на акутна промиелоцитна леукемија (АПЛ)

o	АПЛ е засебен подтип на АМЛ. АПЛ се разликува од другите подтипови на АМЛ по тоа што пациентите во просек се помлади (медијана на возраста е 40 год.) и најчесто се манифестира со панцитопенија одошто со покачен број на леукоцити. Всушност бројот на леукоцити при дијагнозата поголем од 5000/µл е лош прогностички знак.
o	АПЛ е подтип на АМЛ кој најчесто е пратен со коагулопатија заради ДИК и фибринолиза.
o	Во коскената срцевина се присутни над 30% на бласти кои наликуваат на промиелоцити. Овие клетки содржат големи, густи, цитоплазматски гранули, како и различен број на Ауер-ови стапчиња.
o	Иако дијагнозата генерално се поставува врз основа на морфологијата, потврда на дијагнозата се базира врз цитогенетски и молекуларни ДНК анализи.
o	Кај над 95% пациенти цитогенетските анализи откриваат транслокација т(15;17) (љ21;љ11). Молекуларните ДНК анализи откриваат преуредување на ПМЛ/РАР генот. Пациентите со т(15;17) или ПМЛ/РАР преуредување имаат добар одговор на терапија со алл-транс-ретиноиц ацид (АТРА) и хемотерапија.
o	Мал процент на пациенти имаат други цитогенетски абнормалности, како т(11;17)(љ23;љ11), т(11;17)(љ13;љ11), т(5;17)(љ31;љ11), или т(17;17). Пациентите со т(11;17)(љ23; љ11) се резистентни на АТРА. Во постари клинички студии каде се користени стандардни хемотераписки протоколи без АТРА покажано е дека кај приближно 70% од пациентите се постигнува комплетна ремисија (КР), а 30% се без знаци за болест по 5 години. Неуспехот на индукционата терапија се должел на летален исход поради крварења предизвикани од ДИК, додека само во неколку случаи се работело за резистентна болест.
o	Во 1980-те години во публикации од Кина, Франција и САД покажано е дека кај повеќето пациенти може да се постигне ремисија со давање на АТРА како монотерапија. Меѓутоа, доколку не била давана додатна терапија, овие ремисии биле краткотрајни. Покрај тоа забележан е нов тип на токсично дејство, синдром на ретиноична киселина. Синдромот на ретиноична киселина е резултат на диференцирањето на леукемичните промиелоцитни клетки во зрели полиморфонуклеарни клетки и се карактеризира со покачена телесна температура, покачување на телесната тежина, плеврални и перикардијални изливи и респираторен дистрес. Синдромот се јавува кај приближно 25% од пациентите, а во минатото завршувал со летален исход кај 9% од пациентите.
o	Во поново време рано вклучување на хемотерапија, или пак на кортикостероиди, довело до намалување на смртноста од синдромот на ретиноична киселина. Во клинички студии докажано е исто така дека додавање на хемотерапија (идарубицин и ара-Ц) покрај АТРА доведува до ремисија кај над 90% од пациентите. Приближно 70% од пациентите имаат долготрајно преживување.
o	Хемотерапијата е најефикасна кога се вклучува рано во тек на индукцијата (трети ден), отколку кога се дава по постигнувањето на КР. Кај пациентите со АПЛ кои се во ремисија треба да се даде консолидациона терапија, обично два циклуси на идарубицин и ара-Ц. Терапијата на одржување со АТРА, 6-меркаптопурин и метотрексат е ефикасна во спречување на релапс во споредба со прекин на терапијата; меѓутоа останува да се одреди оптималниот начин на давање.

•	
•	Лекување на релапс на акутна миелобластна леукемија
o	Пациентите со релапс на АМЛ имаат екстремно лоша прогноза.
o	Повеќето пациенти треба да се лекуваат со терапија која е во фаза на истражување.
o	Помлади пациенти кои не се претходно трансплантирани треба да се упатат на вакво лекување.
o	Естеј и сор. соопштија дека веројатноста за постигнување на втора ремисија со хемотерапија силно корелира со времетраењето на првата ремисија. Кај пациентите каде првата КР траела повеќе до 2 години, стапката на КР со почетната “салваге” терапија е 73%. Пациентите каде првата КР траела 1-2 години, имаат стапка на КР со почетната “салваге” терапија од 47%. Кај пациентите каде првата КР траела помалку од 1 година или КР не е постигната, стапката на КР со почетната “салваге” терапија е 14%. Кај пациентите каде првата КР траела помалку од 1 година (или КР не е постигната) и кај кои немало одговор на првата “салваге” терапија, давањето на втора или натамошна “салваге” терапија стапката на одговор е 0%. Овие податоци ја нагласуваат потребата за развој на тераписки можности за овие пациенти.

•	Супортивна нега
o	Надокнада на крвни продукти
•	Пациентите со АМЛ имаат намалена способност за создавање на нормални крвни клетки, па според тоа имаат потреба од супституциона терапија. Вклучувањето на хемотерапија привремено го влошува овој дефицит. Сите крвни продукти треба да бидат озрачени7 за да се спречи појава на пострнасфузиона болест на графт-против-домаќинот, која скоро секогаш фатална.
•	Декантирани еритроцити се даваат на пациенти со ниво на хемоглобин пониско од 70-80 г/л, или и при повисоко ниво доколку кај пациентот постои сериозно кардиоваскуларно или респираторно нарушување. 
•	Трансфузии на тромбоцити треба да се даваат при број на тромбоцити помал од 10.000-20.000/mл. Кај пациенти со белодробно или гастроинтестинално крварење трансфузии  на тромбоцити се даваат за да се одржи број на тромбоцити над 50.000/mл. Кај пациенти со мозочно крварење трансфузии на тромбоцити треба да се даваат се до постигнување на број на тромбоцити од 100.000/mл.
•	Свежо смрзната плазма треба да се дава при значително продолжено протромбинско време, додека криопреципитат се дава доколку вредностите на фибриноген се под 1 г/л.
o	Антибиотици
•	Антибиотици треба да се даваат на сите фебрилни пациенти
•	Минималната комбинација опфаќа антибиотик од широк спектар, како на пример цефалоспорин од трета генерација (или еквивалентен антибиотик), обично со аминогликозид.
•	Покрај овој минимум треба да се даваат додатни антибиотици за лекување на специфични докажани или инфекции за кои постои сомнение.
•	Кај пациентите со постојано покачена температура по 3-5 дена терапија со антибактериски антибиотици, се вклучува амфотерицин.
•	Кај пациенти со покачена температура без знаци за инфективен фокус амфотерицин се дава во доза од 0.5 мг/кг. Пациентите со белодробни симптоми треба да добиваат 1 мг/кг.
•	Профилактичкото давање антибиотици кај неутропенични кои се афебрилни е контроверзно; меѓутоа многу клиничари ги ординираат кај пациенти во тек на индукционата терапија. Најчесто давани се ципрофлоксацин 500 мг п.ос двапати дневно, флуконазол 200 мг п.ос дневно, ацикловир 200 мг п.ос петпати дневно. 
•	При појава на фебрилна состојба кај пациенти кои добиваат ваква профилакса се преоѓа на интравенско давање антибиотици како што е погоре наведено.
o	Алопуринол 300 мг дневно 1-3 пати треба да се дава во тек на индукционата терапија до исчезнување на бластите и повлекување на хиперурикемијата.

o	Користење на фактори на раст како супортивна нега
•	Направени се неколку клинички студии во обид да се одреди ефектот на факторите на раст врз индукционата терапија.
•	Во една рана Јапонска студија пациенти со високоризична акутна леукемија биле рандомизирани во група со и  без гранулоцитен колоно-стимулирачки фактор (Г-ЦСФ) добиен од Есцхерицхиа цоли. Пациентите во групата со Г-ЦСФ имале побрза корекција на бројот на неутрофили во споредба со групата која не добивала Г-ЦСФ (20 спрема 28 дена, респективно), намален број на денови со фебрилност (3 дена спрема 7 дена респективно) и помалку докажани инфекции. Не е забележана разлика помеѓу двете групи во однос на процентот на одговор или траење на ремисиите.
•	Во Француска студија за Г-ЦСФ, траењето на неутропенијата било покусо (21 дена спрема 27 дена респективно), а стапката на КР била повисока (70% спрема 47% респективно); меѓутоа немало влијание врз вкупната стапка на преживување.
•	Во СЊОГ студијата забележано е намалување на времето потребно за корекција на бројот на неутрофили, како и на бројот на денови со фебрилност; меѓутоа не е забележана разлика во стапката на КР како и стапката на вкупно преживување  помеѓу пациентите кои добивале Г-ЦСФ и групата која не добивала Г-ЦСФ.
•	Други групи го иследувале ефектот на гранулоцитно-макрофагниот колоно-стимулирачки фактор (ГМ-ЦСФ) врз индукционата терапија.
•	Во ЕЦОГ студијата кај постари пациенти со АМЛ бил даван ГМ-ЦСФ добиен од габички, не е забележано зголемување на стапката на одговор; меѓутоа збележано е значајно намалување во стапката на смртност од пневмонија и габични инфекции. Во групата третирана со ГМ-ЦСФ имало побрза корекција на бројот на неутрофили (14 дена спрема 21 ден, респективно), а вкупното преживување било значајно продолжено (323 дена спрема 145 дена, респективно, Р=0.48).
•	Во студијата на ЦАЛГБ за ГМ-ЦСФ добиен од Е.цоли не е забележана разлика во стапката на одоговор помеѓу двете групи. Ризикот за тешки инфекции и резистентна леукемија бил сличен помеѓу двете групи. Меѓутоа во ЕОРТЦ студијата каде е користен ГМ-ЦСФ добиен од Е.цоли, пациентите кои биле рандомизирани да добиваат ГМ-ЦСФ после индукциона терапија имале значајно пониска стапка на КР во споредба со пациентите кои не добивале ГМ-ЦСФ (48% спрема 77% респективно).
•	Овие податоци укажуваат дека Г-ЦСФ и ГМ-ЦСФ добиен од габички ја забрзуваат корекцијата на бројот на неутрофили и го намалуваат ризикот од инфекција кај пациенти со АМЛ кои добиваат индукциона терапија.
Од овие причини повеќето клиничари користат еден од овие фактори на раст кај пациенти кои имаат висок ризик за инфективни компликации.

Хируршка нега: неопходно е поставување на централен венски катетер (на пр. тролуменски, Бровиац, Хицкман)

Исхрана: пациентите треба да бидат на неутропенична диета (без свежо овошје и зеленчук). Целата храна треба да биде термички обработена. Месото треба да биде потполно термички обработено (на пр. добро печено).

Физичка активност: пациентите треба да ја ограничат активноста во толерантни граници, со одбегнување на напорни активности (дигање товар, вежбање).

4.2.2 ТРЕТМАН НА АЛЛ

Во моментов само 20-30% на пациенти со адултна АЛЛ се излекуваат со стандардните хемотераписки протоколи. Поради тоа сите болни треба да се евалуираат за влез во дизајнирани клинички студии. Ако не се достапни клинички студии, болните може да се третираат со стандардни протоколи. Третманот на АЛЛ се состои од индукција, консолидација, терапија на одржување и ЦНС профилакса.

•	Индукциона терапија
o	стандардната индукциона терапија вклучува протокол со 4 цитостатика: винкристин, преднизолон, антрациклин и циклофосфамид или Л-аспарагиназа8 или протокол со 5 цитостатика: винкристин, преднизолон, антрациклин, циклофосфамид и Л-аспарагиназа на 4-6 недели.
o	Со овој пристап се постигнува комплетна ремисија кај 65-85% на болни. Брзината на постигнувањето на ремисија корелира со исходот на третманот.
o	Пациентите со повеќе од 5% бласти во коскената срцевина 15-от  ден имале послаб одговор на лекувањето (34% наспроти 91%), полошо вкупно преживување и пократок период без болест (податоци од голема француска студија на Француската група за третман на адултни акутни лимфобластни леукемии  од 1987)
o	Неколку други студии покажаа дека преживувањето на болните е подобро ако се постигне ремисија пред 4 недели отколку после 4 недели.
•	Консолидациона терапија
o	Употребата на консолидација  дава подобри резултати што е покажано во повеќе студии. Фиере ет ал. 1987 година покажа дека 3 годишното преживување е 38% кај пациенти кои примиле консолидација со даунорубицин и Ара-Ц во споредба со 0% за пациенти кои не примиле консолидација (Р<.05).
o	1984 Хоелзер и сор. реферираа ремисија со медијана од 20 месеци (најдолга дотогаш реферирана) постигната по индукција со консолидација составена од дексаметазон, винкристин и доксорубицин, по што следеле циклофосфамид, Ара-Ц и 6-тиогванин од 20-та недела. Пациентите потоа добивале терапија на одржување со метотрексат и 6-меркаптопурин од 10-20 и 28-130 недела. 
o	Во Британската ХА студија пациентите биле рандомизирани да добиваат рана интензификација  со Ара-Ц, етопозид, тиогванин, даунорубицин, винкристин и преднизолон 5-та недела и доцна интензификација 20-та недела; двете или ниту едно од наведените. Периодот без болест по 5 години бил 34%, 25%, 37% и 28% последователно. Овие податоци укажуваат на поголем бенефит од раната отколку доцната интензификација. 
o	Студијата на ЦАЛГБ (Канцер и леукемија група Б) не покажува бенефит од консолидационата  терапија. Пациентите во комплетна ремисија беа рандомизирани да примаат терапија на одржување или интензификација со 2 циклуса на Ара-Ц или даунорубицин со последователна терапија на одржување. Не постоеше разлика во преживувањето на двете групи.
o	Бидејќи повеќето студии покажа бенефит од консолидационата терапија, стандардните индукции со 4- или 5-  лека вклучуваат и консолидација со Ара-Ц, антрациклин или епиподофилотоксин. 
•	Терапија на одржување
o	Ефикасноста на терапијата на одржување кај адултните АЛЛ не била испитана во контролни клинички студии. Неколку студии во фаза 2 покажа полоши резултати кај пациенти лекувани без терапија на одржување.
o	ЦАЛГБ студијата со индукција со даунорубицин или митоксантрон, винкристин, преднисон и метотрексат, по што следеле 4 интензификации циклуси, без терапија на одржување била прекината предвреме поради полоши резултати од дотогаш реферираните. Данската студија со интензивна постремисиска хемотерапија (3 циклуса на Ара-Ц со амсакрин, митоксантрон и етопозид) а  без терапија на одржување исто така имала полоши резултати. 
o	Иако терапијата на одржување изгледа дека е неопходна, употребата на поинтензивни наспроти помалку интензивни протоколи не е од корист. Интензификацијата на одржувањето од 12 на 14 месеци со зголемување на бројот на цитостатици од 4 на 7 не се покажала статистички значајна (Гуппо Италиано Малаттие Ематологицхе Малигне делл’Адулто 0183).

•	ЦНС профилакса
o	Зафаќањето на ЦНС е многу почесто при релапси на АЛЛ, во споредба со АМЛ. Мал број на АЛЛ пациети имаат ЦНС зафаќање во време на дијагностицирање. Поради тоа ЦНС профилаксата со интратекално давање на цитостатици е неопходно. 
o	Цортес ја анализирал преваленцата на ЦНС леукемијата во 4 последователни студии во М.Д. Андерсон Канцер центарот. Првата група примила стандардна хемотерапија без ЦНС профилакса; втората примила високо-дозна хемотерапија без ЦНС профилакса; третата група примила високо-дозна хемотерапија со ЦНС профилакса  по постигната ремисија, четвртата група примила хиперфракционирана терапија со циклофосфамид, винкристин, доксорубицин и декасметазон (хипер-ЦВАД). 
Сите болни примиле интратекална хемотерапија при самата индукцијата. Високо ризичните пациенти примиле 16 интратекални третмани а ниско-ризичните 4.
Стапката на ЦНС релапси била 31%, 18%, 17% и 3% последователно. Студијата покажала дека високо-дозната системска хемотерапија го редуцира процентот на ЦНС релапси и раната интратекална хемотерапија е неопходна за да се намали ризикот од ЦНС релапси. 
•	Нови пристапи
o	Стандардните индукциони протоколи се создадени во период кога супортивната нега, спектарот на антибиотици и трансфузиските можности биле помали. Поради  тоа се користеле помалку интензивни протоколи за да се намали смртноста во текот на индукцијата. 
o	Со откривањето на трето-генерациските цефалоспорини и подобрување на можностите на трансфузиските служби, супортивната нега на пациентите во панцитопеничната фаза се зголемила. Поради тоа сега се употребуваат поинтензивни индукциски протоколи како АЛЛ  2 и хипер-ЦВАД.
o	АЛЛ-2 протоколот комбинира високи дози на Ара-Ц со митоксантрон со што се постигнала ремисија кај 8 од 10 болни со релапс и 8 од 8 новодијагностицирани болни (Арлин ет ал). 
o	При третманот на 37 новодијагностицирани болни со АЛЛ со ваков индукционен протокол и прва консолидација со винкристин, преднизон, Л-аспарагиназа и метотрексат и втора консолидација со Ара-Ц и етопозид и две годишна терапија на одржување; комплетна ремисија е постигната кај 84% болни а медијаната на истата била 17 месеци додека медијана на преживување била 20 месеци (1996 Њеисс). 
o	Овој протокол е супериорен во споредба со историскиот Л-20 во поглед на процентот на ремисии, побрзо постигнување на ремисиите и помал процент на резистентни облици на АЛЛ. 
o	Хипер-ЦВАД протоколот вклучува хиперфракционирано давање на циклофосфамид, Ара-Ц, метотрексат во комбинација со дексаметазон и винкристин. Трепијата на одржување е со преднизон, винкристин, метотрексат и пуринетол  и се дава кај болни со незрела Б клеточна АЛЛ. 
o	Прелиминарните резултати од овој протокол укажуваат на 91% комплетни ремисии, 40% 5 годишно преживување и 38% е стапката на период без болест. Овој протокол исто така е супериорен во споредба со постарите протоколи. 
•	Третман на матурна Б клеточна АЛЛ
o	Околу 5% на адултни АЛЛ  се од овој тип и се карактеризираат со присуство на површински имуноглобулин на лимфобластите. Со конвенционалните протоколи се постигнува ремисија кај 30-40% на болни а само мал број на болни имаат долгогодишно преживување. 
o	Со хипер-ЦВАД протоколот процентот на комплетни ремисии е 81%, медијана на преживување е 16 месеци, а 61% на пациенти се во комплетна ремисија по три години. 
o	Протоколи кои содржат високи дози на циклофосфамид и метотрексат или ифосфамид и метотрексат постигнуваат 63% и 74% на комплетни ремисии. Периодот без болест изнесува 50% и 71% последователно, а вкупното преживување е зголемено на 50% во споредба со 0%. Порано овие пациенти се упатувале на трансплантација во прва ремисија, сега голем број на експерти ја одлагаат трансплантацијата до релапсот на болеста.

•	Трансплантација
o	Релативно малку студии ги споредуваат резултатите од  трансплантацијата со резултатите од  хемотерапијата кај пациенти со адултна АЛЛ.  Студијата на Гроупе Оуест Ест д’етуде дес Леуцемиес ет Аутрес Маладиес ду Санг која ги споредува резултатите од автологна и алогена трансплантација кај болни помлади од 45 години  укажува на повисок процентот на болни без релапс по 4 години (70% при алогена трансплантација), но поради компликации при алогената трансплантација периодот без знаци на заболување е само 33%. Кај автологната трансплантација периодот без болест е само 17%. 
o	Проспективната нерандомизирана студија која ги компарира алогената со автологната трансплантација на групата од  Бордо укажува на поголема веројатност од 3 годишно преживување без болест кај болните со алогена трансплантација (68% наспроти 26%, Р<0.001). Не е утврден бенефит од додавањето на ИЛ-2 по автологната трансплантација.
o	Во студијата на Француската група за АЛЛ од 1987 година болните на возраст од 15-40 години во комплетна ремисија беа третирани со алогена трансплантација, автологна трансплантација или само хемотерапија. Не постоеше разлика во 5 годишното преживување помеѓу групите. 
o	Кога се во прашање високо ризичните пациенти со АЛЛ  супериорни се резултатите од алогената трансплантација во споредба со автологната или само со хемотерапија (вкупно преживување 44% наспроти 20%). Високо ризични се Филаделфија хромозом + АЛЛ, нул АЛЛ, болни > 35 години, болни со леукоцити над 30 000. 
o	Алогената трансплантација е ефикасна и кај пациенти со релапс по спроведена хемотерапија.  Мартино и сор. третирале 37 последователни болни со примарно рефрактерна или релапсна АЛЛ со интензивен “салваге” протокол. Од 29 пациенти кај кои е постигната комплетна ремисија 10 имале ХЛА идентичен сиблинг и биле подложени на алогена а останатите 19 на автологна трансплантација. Кај 10 од тие 19 пациенти  се јавил релапс пред да се направи автологната трансплантција а кај 9 е направена трансплантацијата. Еден умрел во тек на истата, а 8 направиле релапс по 2-30 месеци. Од 10 болни лекувани со алогена трансплантација 4 умреле рано во тек на постапката, а 6 останале живи и во ремисија по 9,7-92,6 месеци по алогената трансплантација. 
o	Овие резултати укажуваат дека поголем процент на пациентите лекувани со алогена трансплантација може да бидат излекувани иако бројот на компликации врзани за трансплантацијата е поголем. Наспроти тоа автологната трансплантација е прилично безбедна метода но е поврзана со повисок процент на релапси. 
o	Алтернативен тераписки пристап за пациентите кои немаат ХЛА идентичен сроден дарител е трансплантација од несроден дарител. Њеисдорф и сор. ги компарираа резултатите од автологните трансплантации направени во период од 6 години (н=214) со резултатите од алогените трансплантации од несроден дарител (н=337). Автологната трансплантација е асоцирана со помала стапка на смртност поврзана со самата постапка, додека алогената трансплантација од несроден дарител е асоцирана со помала стапка на релапси. Кај пациенти во втора комплетна ремисија алогената трансплантација од несроден дарител има супериорни резултати во поглед на преживувањето без знаци на болест. 
o	Може да се заклучи дека најголем број на експерти се согласуваа дека алогената трансплантација е подобра опција и треба да им биде понудена на помладите пациенти со високо ризична болест во првата комплетна ремисија. Младите пациенти без неповолни прогностички маркери треба да се лекуваат со индукција, консолидација и терапија на одржување, а трансплантацијата да се спроведе при релапс на заболувањето. Повозрасните пациенти во комплетна ремисија може да се лекуваат со алогена трансплантација со немиелоаблативни хемотераписки протоколи (минитрансплантација). Пациентите со матурна Б клеточна АЛЛ во минатото беа упатувани на трансплантација уште во првиот релапс, денес со појавата на интензивните хемотераписки протоколи оваа интервенција може да се одложи до првиот релапс. 

•	Третман на релапсни АЛЛ 
o	Пациентите со релапсна АЛЛ имаат многу лоша прогноза. Најголем процент на вакви болни се упатуваат на некој од експерименталните протоколи. Помладите пациенти кои до тогаш не биле трансплантирани се упатуваат на тој тераписки модалитет. Најчести протоколи за реиндукција се хипер-ЦВАД и протоколи кои вклучуваат високи дози на Ара-Ц. 
o	Хипер-ЦВАД протоколот се базира на хиперфракционирани дози на циклофосфамид со Ара-Ц и метотрексат. Процентот на ремисии со овој протокол е 44% а средното преживување е 42 недели во студијата на М.Д. Андерсон Центарот на 66 болни со релапсна АЛЛ.
o	Арлин и сор. реферираа дека 8 од 10 болни со релапсна АЛЛ постигнале комплетна ремисија со високи дози на Ара-Ц и митоксантрон. Сличен протокол кој вклучува единечна голема доза на идарубицин во комбинација со Ара-Ц (Мемориал АЛЛ-3 протокол) резултирал со комлетна ремисија кај 58-78% на болни со релапсна АЛЛ.
o	Во италијанската АЛЛ  Р-87 студија 61 пациент со АЛЛ во прв релапс примиле индукциона хемотерапија со интермедијарни дози на Ара-Ц, идарубицин и преднизон. Пациентите кои постигнале ремисија со овој протокол примиле консолидација, а потоа и трансплантација. Од нив 56% постигнале комплетна ремисија, а само 9 биле трансплантирани. Останатите пациенти кои со индукциониот протокол не постигнале ремисија не биле трансплантирани поради ран релапс или масивна токсичност на третманот. Од 4 пациенти кои биле лекувани со алогена трансплантација 3 се живи и во ремисија 22, 43 и 63 месеци, додека само 1 од 5 пациенти лекувани со алогена трансплантација  се живи. Оваа студија покажува дека мал број на болни со релапс може да имаат подолго преживување по алогена трансплантација. Автологната трансплантација е помалку корисна поради високиот процент на релапси. 

•	Супортивна нега со крвни продукти 
o	Пациентите имаат потреба од надоместување на крвните клетки поради нивен дефицит. Овој дефицит уште повеќе се влошува  во тек на примање на хемотерапија. Сите крвни продукти мора да се озрачени за да се превенира графт версус хост реакцијата врзана за трансфузија, која скоро секогаш е фатална. 
o	Декантирани еритроцити се дааваат на болни со хемоглобин под 7-8 г/дЛ или и при повисоки вредности ако пациентот има кардиоваскуларни или респираторни комликации.
o	Трансфузии на тромбоцити се даваат кога нивниот број е 10000-20000/микролитар. Болните со пулмонално или гастроинтестинално крварење треба да примаат тромбоцитни трансфузии за да бројот на тромбоцити се одржува над 50000, а кај ЦНС хеморагии над 100000 на микролитар.
o	Свежа смрзната плазма се дава кај болни со значајно пролонгирано протромбинско време, а криопреципитат ако нивото на фибриноген е помало од 100г/дЛ.
•	Супортивна нега со антибиотици 
o	Се даваат кај сите фебрилни болни. Минимално се даваат трето-генерациски цефалоспорини или еквивалент, во комбинација со аминогликозид. Покрај овој минимум, други антибиотици може да се вклучат за третман на докажана или можна инфекција. 
o	Пациенти со перзистентна температура по 3-5 дена од антибиотскиот  третман треба да добијат и амфотерицин. Ако при тоа немаат фокус добиваат 0.5 мг/кг, ако имаат синопулмонални симптоми 1мг/кг. Особено внимание треба да се посвети на болни кои добиваат кортикостероиди во протоколот бидејќи знаците на инфекцијата може да се благи или отсатни. 
o	Профилактичката употребата на антибиотици кај неутропеничните болни е контроверзна, сепак голем број на клиничари ја употребуваат во тек на индукцијата. Најчесто се користи ципрофлокасацилин (два пати дневно на уста по 500 мг; флуконазол 200 мг орално на ден, и ацикловир орално 5 пати на ден по 200 мг).
o	Кога овие пациенти на орална антибиотска терапија ќе станат фебрилни се префрлаат на интравенски антибиотици. 
•	Супортивна нега со фактори на раст 
o	Употребата на гранулоцитниот колони-стимулирачки фактор (Г-ЦСФ) во тек на индукционата хемотерапија е поткрепено со повеќе студии. Оттоман спроведе рандомизирана фаза 3 студија во која 76 пациенти примаа Г-ЦСФ или не го добиваа истиот во тек на индукцијата со (кранијално зрачење, циклофосфамид, Ара-Ц, 6-меркаптопурин, интратекален метотрексат). Средното траење на неутропенијата беше 8 наспроти 12 дена (Р<0.002), додека преваленцата на невирусни  инфекции беше намалена за 50% кај болните кои примаа Г-ЦСФ. Немаше разлика во периодот без знаци на болест кај двете групи. 
o	Во рандомизираната фаза 3 студија на Геисслер и сор. 53 болни примаа Г-ЦСФ почнувајќи од 2 ден на индукцијата (со даунорубицин, винкристин, Л-аспарагиназа и преднизоне) или хемотерапија без Г-ЦСФ. Г-ЦСФ значајно го намали бројот на неутропенични денови со леукоцити под 1000 на микролитар (29% наспроти 84%, Р<0.00005), го радуцираше бројот на фебрилни епизоди ( 12% нс. 42%, Р< 0.05) и го намали процентот на документирани инфекции (40% нс. 77%, Р< 0.05). Немаше разлика во процентот на постигнати ремисии, траењето на ремисиите или вкупното преживување помеѓу двете групи.
o	Во студијата ЦАЛГБ 9111, 198 болни беа рандомизирани да добиваат плацебо или Г-ЦСФ почнувајќи од 4-от ден на индукцијата. Повторно болните кои примаа Г-ЦСФ имаа значајно пократка неутропенија и помалку денови на хоспитализација. Во оваа студија, болните кои добиваа Г-СЦФ имаа поголем процент на комплетни ремисии поради помалата смртност во тек на индукцијата. Давањето на Г-СЦФ немаше значаен ефект на преживувањето без болест или вкупното преживување. 
o	Важноста од раната употреба на Г-СЦФ е докажана и во студијата на Бассан и сор. во која болните добивале индукциона хемотерапија со идарубицин, винкристин, Л-аспарагиназа и преднизон. 28 болни добивале Г-СЦФ почнувајќи од 15-от ден додека 37 болни почнувајќи од 4-от ден. Втората група многу побрзо се опоравила од неутропенијата, имала помалку инфективни компликации и имала потреба од помалку антибиотици во споредба со групата која почнала со Г-СЦФ 15-от ден. 
o	Во моментов нема податоци кои одат во прилог на употреба на гранулоцитно-макрофагниот колони-стимулирачки фактор (ГМ-СЦФ) кај болни со АЛЛ. Гроупе Оуест Ест д’етуде дес Леуцениес ет Аутрес Маладиес ду Санг рандомизирале 67 болни да примаат ГМ-СЦФ или плацебо во тек на индукцијата со идарубицин, метилпреднизолон и високи дози на Ара-Ц. Немало разлика во процентот на комплетни ремисии, траењето на неутропенијата или бројот на фебрилни денови помеѓу двете групи. Забележан е помал процент на мукозит од градус 3 кај болните кои примале ГМ-СЦФ (2 од 35 болни наспроти 6 од 29 болни, Р=0.03). Врз основа на овие резултати во моментов не се препорачува употребата на ГМ-СЦФ. 
o	Во текот на индукционата хемотерапија се препорачува давање на алопуринол во доза од 300 мг 1-3 пати на ден се додека не исчезнат бластите или додека не се разреши хиперурикемијата. 

•	Хируршки третман: Поставувањето на централен венски катетер (како катетер со три лумена, Бровиац или Хицкман-ов катетер) може да е неопходно. 
•	Исхрана: Се препорачува диета за неутропенични болни.
o	Без свежо овошје или зеленчук
o	Секоја храна треба да е термички обработена (варена)
o	Месото треба да е добро сварено
•	Активност: Пациентот  треба да е активен во мерка која може да ја толерира и да избегнува потежок физички напор или спортска активност. 

Хоспитален третман: Пациентите треба да се хоспитализираат во тек на индукционата и консолидационата хемотерапија, како и за третман на токсичните ефекти од хемотерапијата.

Вонхоспитален третман:
•	Терапијата на одржување се спроведува во вонболнички услови
•	Ефектот од хемотерапијата и следењето на болеста во тек на терапијата на одржување е амбулантска

Трансфер:
•	Најдобро е болните со АЛЛ да се третираат во центри со значајно искуство во лекување на леукемии. 
•	Пациентите кои се хоспитализирани во установи кои немаат адекватни услови за леукофереза, снабдување со крвни продукти или персонал (лекари и сестри) со искуство во третманот на леукемии треба да се префрлат во соодветна установа (од терциерна здравствена заштита).
Предупредување/превенција:
•	Во тек на хемотерапијата, болните со леукемија треба да избегнуваат масовни собири и контакт со особи болни од инфективни заболувања (особено деца со вирусни инфекции).
Компликации: 
•	Смртноста најчесто е последица на неконтролирани инфекции и крварења и покрај соодветниот третман со крвни продукти и антибиотици. 
•	Најчеста компликација е рефрактерност на леукемијата кон хемотерапија. Овие пациенти имаат лоша прогноза бидејќи лошо одговараат и на другите хемотераписки протоколи. 
Прогноза:
•	Пациентите со АЛЛ се делат во три групи.
o	Група со низок ризик вклучува (1) отсутсво на неповолни цитогенетски фактори, (2) пациенти помлади од 30 години, (3) број на леукоцити под 30000/микролитар, и (4) постигнување на комплетна ремисија во период од 4 недели.
o	Група со среден ризик вклучува болни кои не ги исполнуваат критериумите од ниско или високо ризичната група
o	Група со висок ризик вкулучува (1) неповолна цитогенетика (т 9;22), (т 4;11), (2) возраст над 60 години, (3) прекурзор Б клеточен тип со број на леукоцити поголем од 100000/микролитар, или (4) неуспех во постигнување на комплетна ремисија во тек на 4 недели. 
•	Влијание на имунофенотипот на прогнозата:
o	Цзуцман и сор. испитале 259 пациенти со ново-дијаностицирана АЛЛ лекувани со неколку протоколи на ЦАЛГБ. Б-линискиот фенотип бил присутен кај 79% на болни; една третина од нив коекспримирала миелоидни маркери. 17% експримирале Т-линиски фенотип; една четвртина од нив коекспримирале миелоидни маркери. Не постоела статистички значајна разлика во преживувањето, стапката на ремисии и траењето на ремисијата меѓу болните кои не експримирале и оние кои коекспримирале миелоидни маркери. Т-линискиот фенотип бил асоциран со помлада возраст, машки пол, присуство на медијастинална маса, поголем број на леукоцити и хемоглобин, подолго преживување и подолг период без знаци за болест. Бројот на експримираните  Т маркери имал статистичко значење. Пациентите кои експримирале 6 или повеќе маркери имале подолг период без знаци за болест и подолго вкупно преживување во споредба со оние кои експримирале 3 маркери. 
o	Во студијата на Прети и сор. 64 од 162 пациента со ново-дијагностицирана АЛЛ со коекспресија на миелоидни маркери, пациентите со коекспресија на миелоидни маркери биле сигнификантно постари, имале повисока преваленца на ЦД 34 експресија, и помала преваленца на експресија на заедничкиот АЛЛ антиген во споредба со пациенти без коекспресија на миелоидни антигени. Забележан е тренд на помалку ремисии кај болните со коекспресија на миелоидни маркери (64% наспроти 78%, Р=0.06) и покрај тоа не е забележана значајна разлика во траењето на ремисиите или вкупното преживување.

Едукација на пациентите:
•	Пациентите треба да се советуваат да се јават на лекар при секоја фебрилна епизода или знаци на крварење. 
•	Одлични извори за едукација на пациентите се еМедицине’с Блоод анд Лѕмпхатиц Сѕстем Центер и Цанцер анд Туморс Центер. Како и еМедицине’с Леукемиа.  

Медицински/законски замки: 
•	Пациентите со АЛЛ е најдобро да бидат лекувани од лекар со значајно искуство во третман на пациенти со акутни леукемии. Најдобро е да се лекуваат во установи со услови за адекватна супортивна нега (достапност на крвни продукти и леукофереза).  Ефектот од хемотерапијата и следењето на болеста во тек на терапијата на одржување е амбулантска.
Медикаментите кои се користат во третман на акутната леукемија предизвикуваат тешка депресија на коскената срцевина затоа треба да бидат администрирани само од лекари специјализирани и обучени за нивна употреба. Истовремено треба да постојат можности за адекватна супортивна нега. 

Категории на лекови: Кортикостероиди - може да се користат во тек на индукцијата, консолидацијата, и/или терапијата на одржување.

Име на лекот	Преднисоне  Има широк спектар на делување. Кај АЛЛ се користи поради директниот антилеукемиски ефект.
Доза за возрасни	60 мг/м2 орално,  4 пати на ден, во тек на 28 дена во индукција, со намалување на дозите во тек на 10 дена
Педијатриска доза		Не е утврдена
Контраиндикации	Утврдена хиперсензитивност; вирусни инфекции, улкусна болест, хепатална дисфункција, инфекција на сврзно ткиво, габична или туберкулозна инфекција, гастроинтестинална болест.
Интерреакција	Истовременото давање на естрогени го зголемува клиренсот; истовремената употреба на препарати на дигиталис доведува до зголемување на токсичноста на  дигиталис како последица на хипокалемијата;  фенобарбиталот, фенитоинот и рифампинот може да го зголемат метаболизмот на кортикостероидите (да се размисли за зголемување на дозата на одржување), да се следи хипокалемијата при истовремено давање на диуретици.
Бременост	Не е утврдена безбедноста од нивната употреба во тек на бременост. 
Мерки на претпазливост	Мора да се мониторираат несаканите ефекти како: хипергликемија, хипертензија, зголемен ризик од инфекција, аваскуларна некроза (при долготрајна употреба). Пациентите може воопшто  да немаат или да имаат многу лесни знаци при инфекција.

Категории на лекови: Антинеопластични лекови - се користат во тек на индукцијата, консолидацијата, терапијата на одржување и ЦНС профилакса.

Име на лекот	Винцристине  Винка алкалоид кој делува со стопирање на клеточниот циклус во метафаза. 
Доза за возрасни	2 мг/м2 венски,  4 пати неделно во тек на индукцијата. Најголем број на онколози ја ограничуваат дозата на винкристин на 4 мг за помлади пациенти и 2,5 мг за постари пациенти.
Педијатриска доза		Не е утврдена
Контраиндикации	Утврдена хиперсензитивност; неуропатија и тешка констипација.  
Интерреакција	Истовременото давање на Л-аспарагиназа може да ја зголеми неуротоксичноста; токсичноста е помала ако аспарагиназата се дава по отколку пред винкристинот. 
Бременост	Не е безбедна употребата во тек на бременост. 
Мерки на претпазливост	Невнимателната интратекална апликација завршила со смрт; екстравазацијата на местото на апликација доведува до тешко оштетување на ткивото; по венската апликација на лекот треба да се контролира појава на знаци на периферна неуропатија и констипација. 

Име на лекот	Аспарагинасе  Го разградува екстрацелуларниот аспарагин во аспартатска киселина и амониум. Нормалните клетки се во состојба да синтетизираат сопствен аспарагин за разлика од малигните клетки кои не можат.
Доза за возрасни	6,000-12,000 У/м2 мускулно.
Педијатриска доза		Не е утврдена
Контраиндикации	Утврдена хиперсензитивност; анамнестички податок за панкреатит. 
Интерреакција	Може да го инхибира ефектот на метотрексатот на неопластичните клетки; токсичноста може да се зголеми со давање на винкристин и преднизон. 
Бременост	Не е утврдена безбедноста при  употребата во тек на бременост. 
Мерки на претпазливост	Пациентот треба да се мониторира за потенцијалните токсични ефекти, вклучувајќи алергични реакции, панкреатит, епизоди на крварење или тромботични компликации (поради неговото влијание на факторите на коагулација) и хипергликемија. 

Име на лекот	Метхотреџате  Антиметаболит на фолната киселина. Ја инхибира дихидрофолат редуктазата, предизвикувајќи инхибиција на ДНК синтеза, репарација и клеточна репликација.  
Доза за возрасни	15 мг/м2 орално 4 пати неделно во тек на терапијата на одржување. 
Педијатриска доза		Не е утврдена
Контраиндикации	Да не се употребуваат високи дози кај пациенти со креатинин клиренс <60 мл/мин; зголемена токсичност може да се јави кај болни со асцит или плеврален излив. 
Интерреакција	Оралните аминогликозиди може да ја намалат абсорпцијата и нивото во крвта; јагленот го намалува нивото; коадминистрација со етретинат може да ја зголеми хепатотоксичноста; фолната киселина или нејзините деривати во одредени витамински препарати може да го намалат дејството; коадминистрацијата со нестероидни антиреуматици може да е фатална; индометацин и фенилбутазон може да го покачат нивото на метотрексат во плазмата; пробеницид, салицилатите, прокарбазинот и сулфонамидите може да го зголемат ефектот и токсичноста; лекот може да го зголеми нивото на тиопурините. 
Бременост	Контраиндициран во тек на бременост. 
Мерки на претпазливост	Треба да се следи бројот крвните клетки месечно, како и хепаталната и реналната функција на 1-3 месеци во тек на терапијата (да се следи почесто на пр. секојдневно при иницијалното дозирање, адаптирање на дозата или кога постои ризик од покачување на нивото - при дехидратација); лекот има токсичен ефект на хематопоетскиот, реналниот, гастроинтестиналниот, пулмоналниот и невролошкиот систем. Да се прекине давањето при значаен пад на бројот на крвните клетки; аспиринот, нестероидните антиреуматици или мали дози на стероиди може да се дадат истовремено (не е тестирана евентуална зголемена токсичност при истовремена употреба на нестероидни антиреуматици). 

Име на лекот	Мерцаптопурине  Пурински аналог со антиметаболно дејство. Примарен ефект е инхибиција на ДНК синтеза. 
Доза за возрасни	100 мг/м2 орално,  4 пати дневно во тек на терапијата на одржување. 
Педијатриска доза		Не е утврдена
Контраиндикации	Утврдена хиперсензитивност. 
Интерреакција	Истовременото употреба на алопуринол може значајно да ја зголеми активноста и токсичноста; токсичноста се зголемува при истовремена употреба на алопуринол; хепатотоксичноста се зголемува кога се комбинира со доксорубицин.  
Бременост	Не е безбедна употребата во тек на бременост. 
Мерки на претпазливост	Внимателно треба да се употребува кај пациенти со ренално или хепатално оштетување; употребата е врзана за зголемен ризик од панкреатит; потребно е да се следи миелосупресивниот ефект. 

Име на лекот	Цѕцлопхоспхамиде  Алкилирачки агенс на нитроген мустард. 
Доза за возрасни	1 г/м2 венски,  во тек на индукцијата. 
Педијатриска доза		Не е утврдена
Контраиндикации	Утврдена хиперсензитивност; тешко супримирана фунција на коскената срцевина. 
Интерреакција	Алопуринолот може да го зголеми ризикот од крварење или инфекција и го нагласува миелосупресивниот ефект; лекот може да го потенцира кардиотоксичниот ефект на доксорубицинот; може да го редуцира серумското ниво на дигоксин и антмикробното дејство на хинолоните.
Хлорамфениколот може да го зголеми полуживотот намалувајќи ја концентрацијата на метаболитите; може да го зголеми ефектот на антикоагулантите лекови; коадминистрацијата со високи дози на фенобарбитал може да го зголеми метаболизмот и лекуопенискиот ефект на лекот; тиазидните диуретици може да ја пролонгираат леукопенијата предизвикана од лекот и да доведе до неуромускуларна блокада преку инхибиција на холинестеразата.  
Бременост	Не е безбедна употребата во тек на бременост. 
Мерки на претпазливост	Редовна проверка на хемограмот (особено бројот на неутрофили и тромбоцити) за да се следи хематолошката супресија; редовно да се проверува присуство на еритроцити во урината како ран знак на хеморагичен цистит. 

Име на лекот	Цѕтосине арабиносиде  Антиметаболит чие дејство се должи на активација на цитарабин трифосфат, предизвикува инхибиција на ДНК полимеразата и се инкорпорира во ДНК и РНК. 
Доза за возрасни	100 мг/м2 венски како 24-часовна континуирана инфузија во тек на 7 дена или 3 г/м2 венски како 3 часовна во тек на 5 дена.  
Педијатриска доза		Не е утврдена
Контраиндикации	Утврдена хиперсензитивност. 
Интерреакција	Го намалува дејствието на гентамицин и флуцитозин; другите алкирирачки агенси и радијациона терапија ја зголемуваат токсичноста на лекот. 
Бременост	Не е утврдена безбедноста на употребата во тек на бременост. 
Мерки на претпазливост	Ако се јави силна супресија на коскената срцевина  може да се скрати траењето на третманот; болните со хепатална или ренална инсуфицијенција се изложени на поголем ризик од ЦНС токсичност (може да се редуцираат дозите). 

Име на лекот	Даунорубицин  Антрациклин кој ја инхибира топоизомераза 2. Исто така ја инхибира ДНК и РНК синтезата со интеркалирање во ДНК хеликсот. 
Доза за возрасни	45-60 мг/м2 венски како 30 минутна инфузија во тек на три дена. 
Педијатриска доза		Не е утврдена
Контраиндикации	Утврдена хиперсензитивност, конгестивна срцева слабост. 
Интерреакција	Не се реферирани. 
Бременост	Не е безбедна  употребата во тек на бременост. 
Мерки на претпазливост	Пациентите треба да се мониторираат; да се контролира ежекционата фракција кај пациенти кои примале поголеми кумулативни дози; кај пациенти со ренална или хепатална инсуфициенција треба де се редуцираат дозите. 

Име на лекот	Идарубицин (Идамѕцин) Инхибитор на  топоизомераза 2. Ја инхибира клеточната пролиферација инхибирајќи ја ДНК и РНК полимеразата.  
Доза за возрасни	12 мг/м2 венски како 30 минутна инфузија во тек на три дена. 
Педијатриска доза		Не е утврдена
Контраиндикации	Утврдена хиперсензитивност, конгестивна срцева слабост. 
Интерреакција	Не се реферирани. 
Бременост	Не е безбедна  употребата во тек на бременост. 
Мерки на претпазливост	Пациентите треба да се мониторираат поради миелосупресија; да се контролира ежекционта фракција особено кај пациенти кои примале поголеми кумулативни дози; кај пациенти со ренална или хепатална треба да се редуцираат дозите. 

Име на лекот	Митоџантроне Инхибитор на топоизомераза 2. Ја инхибира клеточната пролиферација интеркалирајќи со ДНК и инхибирајќи ја топоизомеразата 2. 
Доза за возрасни	12 мг/м2 венски како 30 мин. инфузија во тек на три дена. 
Педијатриска доза		Не е утврдена
Контраиндикации	Утврдена хиперсензитивност, конгестивна срцева слабост, редукција на дозите при хепатална  и/или ренална инсуфициенција. 
Интерреакција	Не се реферирани. 
Бременост	Не е безбедна  употребата во тек на бременост. 
Мерки на претпазливост	Внимателно треба да се дава кај болни со хепатално и срцево заболување (кардиотоксичноста често се манифестира при кумулативни дози од 120-160 мг/м2; потребно е да се направи дво-димензионално ехо и да се одреди ежекционата фракција пред почнување и во тек на третманот со митоксантрон; треба да се следи миелосупресивниот ефект на лекот. 

Категории на лекови: Колони-стимулирачки фактори - делуваат како хематопоетски фактори на раст и стимулираат развој на гранулоцити. Се користат во третманот или превенцијата на неутропенијата предизвикана од миелосупресивната хемотерапија за да го скратат периодот на неутропенијата поврзан со трансплантација на коскена срцевина. Се користат и за мобилизација на прогениторски клетки кај автологната трансплантација и во третманот на хроничната неутропенија. 

Име на лекот	Филграстим– Г-ЦСФ  ја активира и стимулира продукцијата, матурацијата, миграцијата и цитотоксичноста на неутрофилите. 
Доза за возрасни	5 мцг/м2  супкутано. 
Педијатриска доза		Не е утврдена
Контраиндикации	Утврдена хиперсензитивност. 
Интерреакција	Не се употребува 12-24 часа пред или 24 часа по давањето на цитостатската хемотерапија затоа што ја зголемува сензитивноста кон  цитостатиците особено на клетките кои интензивно се делат. 
Бременост	Не е утврдена безбедноста од нивната употреба во тек на бременост. 
Мерки на претпазливост	Ризик од развој на миелодиспластичен синдром или акутна леукемија кај одредени пациенти; лекуоцитоза; може да предизвика раст на туморот. 

Име на лекот	Пегфилграстим  – долго-делувачки филграстим добиен со ковалентна коњугација на рекомбинантниот Г-ЦСФ  и монометоксиполиетилен гликол. Делува на хематопоетските клетки врзувајќи се за специфичен рецептор на површината на клетките. На таков начин ги активира неутрофилите и ја стимулира нивната продукција, матурација, миграција и цитотоксичност 
Доза за возрасни	6 µг/м2  супкутано еднаш во тек на хемотерапискиот циклус.
Педијатриска доза	Не е утврдена за деца <45 кг, а за деца со >45 кг дозата е како и кај возрасни пациенти. 
Контраиндикации	Утврдена хиперсензитивност кон протеини од  Есцхерицхиа цоли, полиетилен гликол (ПЕГ), или филграстим. 
Интерреакција	Не се употребува 14 дена пред или 24 часа по давањето на цитостатската хемотерапија или зрачна терапија затоа што ја зголемува сензитивноста цитостатиците на клетките кои интензивно се делат. 
Бременост	Не е утврдена безбедноста од нивната употреба во тек на бременост. 
Мерки на претпазливост 	Руптура на лиен е ретка но реферирана компликација, АРДС може да се јави поради инфлукс на неутрофили во белите дробови на местата на воспаление; може да преципитира криза на српеста анемија, предизвикува болки во коските, постои ризик од развој на миелодиспластичен синдром или акутна миелоидна леукемија кај одредени пациенти; лекуоцитоза; може да предизвика раст на туморот. 

ПОВРЗАНИ ИЗВОРИ
Интернет извори
•	Сеитер К. Ацуте мѕелогеноус леукемиа. еМедицине
•	Сеитер К. Ацуте лѕмпхобластиц леукемиа. еМедицине
•	Ацуте мѕелоцѕтиц леукемиа (АМЛ). Тхе Мерцк Мануал Онлине
•	Ацуте лѕмпхоцѕтиц леукемиа (АЛЛ). Тхе Мерцк Мануал Онлине
•	Ацуте мѕелоид леукемиа. Орпханет ОРПХА519
•	Ацуте лѕмпхобластиц леукемиа. Орпханет ОРПХА513

РЕФЕРЕНЦИ

1.	Пуи ЦХ, Робисон ЛЛ, Лоок АТ. Ацуте лѕмпхобластиц леукаемиа. Ланцет 2008 Мар 22;371(9617):1030-43. 
2.	Фадери С, Јеха С, Кантарјиан Х. Тхе биологѕ анд тхерапѕ оф адулт ацуте лѕмпхобластиц леукемиа. Цанцер 2003;98:1337-1354
3.	Гöкбугет Н, Хоелзер Д. Треатмент оф адулт ацуте лѕмпхобластиц леукемиа. Хематологѕ 2006:133-141 7 
4.	Таллман М. Нењ стратегиес фор тхе треатмент оф ацуте мѕелоид леукемиа инцлудинг антибодиес анд новел агентс. Хематологѕ 2005:143-150 8
5.	Цорнелиссен Ј, Лöњенберг Б. Роле оф аллогенеиц стем целл трансплантатион ин цуррент треатмент оф ацуте мѕелоид леукемиа. Хематологѕ 2005:151-155 9
6.	Сњердлоњ СХ, Цампо Е, Харрис НЛ, ет ал. ЊХО Цлассифицатион оф тумоурс оф хаематопоиетиц анд лѕмпхоид тиссуес. 4тх едитион. Интернатионал Агенцѕ фор Ресеарцх он Цанцер (ИАРЦ), 2008
7.	Тхе Датабасе оф Абстрацтс оф Ревиењс оф Еффецтивенесс (Университѕ оф Ѕорк), Датабасе но.:ДАРЕ-989011. Ин: Тхе Цоцхане Либрарѕ, Иссуе 3, 2000.Оџфорд:Упдате Софтњаре
8.	Јаффе Е, Харрис Н, Стеин Х, Варидман Ј. Туморс оф хаематопоетиц анд лѕмпхоид  тиссуес. ИАЦР Пресс, Лѕон, 2001
9.	Фадери С, Јеха С, Кантарјиан  Х. Тхе биологѕ анд тхерапѕ оф адулт ацуте лѕмпхобластиц леукемиа. Цанцер 2003; 98: 1337-1354.
10.	Бурнетт АК, Голдстоне АХ, Стевенс РМ, ет ал: Рандомисед цомпарисон оф аддитион оф аутологоус боне-марроњ трансплантатион то интенсиве цхемотхерапѕ фор ацуте мѕелоид леукаемиа ин фирст ремиссион: ресултс оф МРЦ АМЛ 10 триал. УК Медицал Ресеарцх Цоунцил Адулт анд Цхилдрен'с Леукаемиа Њоркинг Партиес. Ланцет 1998 Мар 7; 351(9104): 700-8. 
11.	Цассилетх ПА, Харрингтон ДП, Аппелбаум ФР, ет ал: Цхемотхерапѕ цомпаред њитх аутологоус ор аллогенеиц боне марроњ трансплантатион ин тхе манагемент оф ацуте мѕелоид леукемиа ин фирст ремиссион. Н Енгл Ј Мед 1998 Дец 3; 339(23): 1649-56. 
12.	Цхен ЗЏ, Џуе ЅЉ, Зханг Р, ет ал: А цлиницал анд еџпериментал студѕ он алл-транс ретиноиц ацид-треатед ацуте промѕелоцѕтиц леукемиа патиентс. Блоод 1991 Сеп 15; 78(6): 1413-9 
13.	Домбрет Х, Цхастанг Ц, Фенауџ П, ет ал: А цонтроллед студѕ оф рецомбинант хуман гранулоцѕте цолонѕ-стимулатинг фацтор ин елдерлѕ патиентс афтер треатмент фор ацуте мѕелогеноус леукемиа. АМЛ Цооперативе Студѕ Гроуп. Н Енгл Ј Мед 1995 Јун 22; 332(25): 1678-83 
14.	Естеѕ Е, Корнблау С, Пиерце С, ет ал: А стратифицатион сѕстем фор евалуатинг анд селецтинг тхерапиес ин патиентс њитх релапсед ор примарѕ рефрацторѕ ацуте мѕелогеноус леукемиа. Блоод 1996 Јул 15; 88(2): 756 
15.	Фенауџ П, Цхастанг Ц, Цхеврет С, ет ал: А рандомизед цомпарисон оф алл трансретиноиц ацид (АТРА) фоллоњед бѕ цхемотхерапѕ анд АТРА плус цхемотхерапѕ анд тхе роле оф маинтенанце тхерапѕ ин нењлѕ диагносед ацуте промѕелоцѕтиц леукемиа. Тхе Еуропеан АПЛ Гроуп. Блоод 1999 Ауг 15; 94(4): 1192-200 
16.	Франкел СР, Еардлеѕ А, Лауњерс Г, ет ал: Тхе “ретиноиц ацид сѕндроме” ин ацуте промѕелоцѕтиц леукемиа. Анн Интерн Мед 1992 Ауг 15; 117(4): 292-6 
17.	Годњин ЈЕ, Копецкѕ КЈ, Хеад ДР, ет ал: А доубле-блинд плацебо-цонтроллед триал оф гранулоцѕте цолонѕ-стимулатинг фацтор ин елдерлѕ патиентс њитх превиоуслѕ унтреатед ацуте мѕелоид леукемиа: а Соутхњест онцологѕ гроуп студѕ (9031). Блоод 1998 Маѕ 15; 91(10): 3607-15Ш. 
18.	Хароуссеау ЈЛ, Цахн ЈЅ, Пигнон Б: Цомпарисон оф аутологоус боне марроњ трансплантатион анд интенсиве цхемотхерапѕ ас постремиссион тхерапѕ ин адулт ацуте мѕелоид леукемиа. Тхе Гроупе Оуест Ест Леуцемиес Аигуес Мѕелобластиљуес (ГОЕЛАМ). Блоод 1997 Оцт 15; 90(8): 2978-86. 
19.	Лоњенберг Б, Вердонцк ЛЈ, Деккер АЊ, ет ал: Аутологоус боне марроњ трансплантатион ин ацуте мѕелоид леукемиа ин фирст ремиссион: ресултс оф а Дутцх проспецтиве студѕ. Ј Цлин Онцол 1990 Феб; 8(2): 287-94. 
20.	Маѕер РЈ, Давис РБ, Сцхиффер ЦА, ет ал: Интенсиве постремиссион цхемотхерапѕ ин адултс њитх ацуте мѕелоид леукемиа. Цанцер анд Леукемиа Гроуп Б. Н Енгл Ј Мед 1994 Оцт 6; 331(14): 896-903 
21.	Охно Р, Томонага М, Кобаѕасхи Т, ет ал: Еффецт оф гранулоцѕте цолонѕ-стимулатинг фацтор афтер интенсиве индуцтион тхерапѕ ин релапсед ор рефрацторѕ ацуте леукемиа. Н Енгл Ј Мед 1990 Сеп 27; 323(13): 871-7 
22.	Роње ЈМ, Андерсен ЈЊ, Мазза ЈЈ, ет ал: А рандомизед плацебо-цонтроллед пхасе ИИИ студѕ оф гранулоцѕте-мацропхаге цолонѕ-стимулатинг фацтор ин адулт патиентс (> 55 то 70 ѕеарс оф аге) њитх ацуте мѕелогеноус леукемиа: а студѕ оф тхе Еастерн Цооперативе Онцологѕ Гроуп (Е1490). Блоод 1995 Јул 15; 86(2): 457-62 
23.	Стоне РМ, Берг ДТ, Георге СЛ, ет ал: Гранулоцѕте-мацропхаге цолонѕ-стимулатинг фацтор афтер инитиал цхемотхерапѕ фор елдерлѕ патиентс њитх примарѕ ацуте мѕелогеноус леукемиа. Цанцер анд Леукемиа Гроуп Б. Н Енгл Ј Мед 1995 Јун 22; 332(25): 1671-7 
24.	Зиттоун Р, Суциу С, Манделли Ф, ет ал: Гранулоцѕте-мацропхаге цолонѕ-стимулатинг фацтор ассоциатед њитх индуцтион треатмент оф ацуте мѕелогеноус леукемиа: а рандомизед триал бѕ тхе Еуропеан Организатион фор Ресеарцх анд Треатмент оф Цанцер Леукемиа Цооперативе Гроуп. Ј Цлин Онцол 1996 Јул; 14(7): 2150-9Зиттоун РА, Манделли Ф, Њиллемзе Р, ет ал: Аутологоус ор аллогенеиц боне марроњ трансплантатион цомпаред њитх интенсиве цхемотхерапѕ ин ацуте мѕелогеноус леукемиа. Еуропеан Организатион фор Ресеарцх анд Треатмент оф Цанцер (ЕОРТЦ) анд тхе Группо Италиано Малаттие Ематологицхе Малигне делл'Адулто. Н Енгл Ј Мед 1995 Јан 26; 332(4): 217-23
25.	Арлин ЗА, Фелдман ЕЈ, Фингер ЛР, ет ал: Схорт цоурсе хигх досе митоџантроне њитх хигх досе цѕтарабине ис еффецтиве тхерапѕ фор адулт лѕмпхобластиц леукемиа. Леукемиа. 1991 Ауг;5(8):712-4.
26.	Аттал М, Блаисе Д, Марит Г, ет ал: Цонсолидатион треатмент оф адулт ацуте лѕмпхобластиц леукемиа: а проспецтиве, рандомизед триал цомпаринг аллогенеиц версус аутологоус боне марроњ трансплантатион анд тестинг тхе импацт оф рецомбинант интерлеукин-2 афтер аутологоус боне марроњ трансплантатион. БГМТ Гроуп. Блоод 1995 Ауг 15;86(4): 1619-28. 
27.	Бассан Р, Лереде Т, Ди Бона Е, ет ал: Гранулоцѕте цолонѕ-стимулатинг фацтор (Г-ЦСФ, филграстим) афтер ор дуринг ан интенсиве ремиссион индуцтион тхерапѕ фор адулт ацуте лѕмпхобластиц леукемиа: еффецтс, роле оф патиент претреатмент цхара-Цтеристицс, анд цостс. Леук Лѕмпхома 1997 Јун; 26(1-2): 3135-42.
28.	Цхаррин Ц: Цѕтогенетиц абнормалитиес ин адулт ацуте лѕмпхобластиц леукемиа: цоррелатион њитх хематологиц финдингс оутцоме. А Цоллаборативе Студѕ оф тхе Гроуп Францаис де Цѕтогенетиљуе Хематологиљуе (публисхед ерратум аппеарс ин Блоод 1996 Оцт 1;88(7):2818). Блоод 19996 Апр 15;87(8): 3135-42.
29.	Цортес Ј, О'Бриен СМ, Пиерце С, ет ал: Тхе валуе оф хигх-досе сѕстемиц цхемотхерапѕ анд интратхецал тхерапѕ фор централ нервоус сѕстем пропхѕлаџис ин дифферент риск гроупс оф адулт ацуте лѕмпхобластиц леукемиа. Блоод 1995 Сеп 15; 86(6): 2091-7.
30.	Цуттнер Ј, Мицк Р, Будман ДР, ет ал: Пхасе ИИИ триал оф бриеф интенсиве треатмент оф адулт ацуте лѕмпхобластиц леукемиа цомпаринг даунорубицин анд митоџантроне: а ЦАЛГБ Студѕ. Леукемиа 1991 Маѕ; 5(5): 425-31. 
31.	Цзуцзман МС, Додге РК, Стењарт ЦЦ, ет ал: Валуе оф иммунопхенотѕпе ин интенсивелѕ треатед адулт ацуте лѕмпхобластиц леукемиа: цанцер анд леукемиа Гроуп Б студѕ 8364. Блоод 1999 Јун 1; 93(11): 3931-9.
32.	Деккер АЊ, ван’т Веер МБ, Сизоо Њ, ет ал:Интенсиве постремиссион цхемотхерапѕ њитхоут маинтенанце тхерапѕ ин адултс њитх ацуте лѕмпхобластиц леукемиа. Дутцх Хемато-Онцологѕ Ресеарцх Гроуп.
Ј Цлин Онцол. 1997 Феб;15(2):476-82. 
33.	Дуррант ИЈ, Прентице ХГ, Рицхардс СМ: Интенсифицатион оф треатмент фор адултс њитх ацуте лѕмпхобластиц леукаемиа: ресултс оф У.К. Медицал Ресеарцх Цоунцил рандомизед триал УКАЛЛ ЏА. Медицал Ресеарцх Цоунцил Њоркинг Партѕ он Леукаемиа ин Адултс. Бр Ј Хаематол. 1997 Оцт;99(1):84-92. 
34.	Еллисон РР, Мицк Р, Цуттнер Ј, ет ал: Тхе еффецтс оф постиндуцтион интенсифицатион треатмент њитх цѕтарабине анд даунорубицин ин адулт ацуте лѕмпхоцѕтиц леукемиа: а проспецтиве рандомизед цлиницал триал бѕ Цанцер анд Леукемиа Гроуп Б. Ј Цлин Онцол. 1991 Нов;9(11):2002-15. 
35.	Фиере Д, Еџтра ЈМ, Давид Б, ет ал: Треатмент оф 218 адулт ацуте лѕмпхобластиц леукемиас. Семин Онцол. 1987 Јун;14(2 Суппл 1):64-6. 
36.	Фиере Д, Лепаге Е, Себбан Ц, ет ал: Адулт ацуте лѕмпхобластиц леукемиа: а мултицентриц рандомизед триал тестинг боне марроњ трансплантатион ас постремиссион тхерапѕ. Тхе Френцх Гроуп он Тхерапѕ фор Адулт Ацуте Лѕмпхобластиц Леукемиа.Ј Цлин Онцол. 1993 Оцт;11(10):1990-2001. 
37.	Геисслер К, Коллер Е, Хубманн Е, ет ал: Гранулоцѕте цолонѕ-стимулатинг фацтор ас ан адјунцт то индуцтион цхемотхерапѕ фор адулт ацуте лѕмпхобластиц леукемиа--а рандомизед пхасе-ИИИ студѕ. Блоод. 1997 Јул 15;90(2):590-6. 
38.	Гиона Ф, Аннино Л, Ронделли Р, ет ал: Треатмент оф адултс њитх ацуте лѕмпхобластиц леукаемиа ин фирст боне марроњ релапсе: ресултс оф тхе АЛЛ Р-87 протоцол.Бр Ј Хаематол. 1997 Јун;97(4):896-903. 
39.	Хоелзер Д, Лудњиг ЊД, Тхеил Е, ет ал: Импровед оутцоме ин адулт Б-целл ацуте лѕмпхобластиц леукемиа. Блоод 1996 Јан 15; 87(2): 495-508. 
40.	Хоелзер Д, Тхиел Е, Лоффлер Х, ет ал: Интенсифиед тхерапѕ ин ацуте лѕмпхобластиц анд ацуте ундифферентиатед леукемиа ин адултс.Блоод. 1984 Јул;64(1):38-47. 
41.	Ифрах Н, Њитз Ф, Јоут ЈП, ет ал: Интенсиве схорт терм тхерапѕ њитх гранулоцѕте-мацропхаге-цолонѕ стимулатинг фацтор суппорт, симилар то тхерапѕ фор ацуте мѕелобластиц леукемиа, доес нот импрове овералл ресултс фор адултс њитх ацуте лѕмпхобластиц леукемиа. ГОЕЛАМС Гроуп.Цанцер. 1999 Оцт 15;86(8):1496-505. 
42.	Кантарјиан Х, О’Бриен С, Кеатинг М: Упдате оф тхе хѕпер-ЦВАД досе-интенсиве регимент ин адулт ацуте лѕмпхоцѕтиц леукемиа (АЛЛ). Блоод 1999; 94 (10, суппл 1): 1285а.
43.	Коллер ЦА, Кантарјиан ХМ, Тхомас Д, ет ал: Тхе хѕпер-ЦВАД регимен импровес оутцоме ин релапсед ацуте лѕмпхобластиц леукемиа.Леукемиа. 1997 Дец;11(12):2039-44. 
44.	Ларсон РА, Додге РК, Линкер ЦА, ет ал: А рандомизед цонтроллед триал оф филграстим дуринг ремиссион индуцтион анд цонсолидатион цхемотхерапѕ фор адултс њитх ацуте лѕмпхобластиц леукемиа: ЦАЛГБ студѕ 9111.Блоод. 1998 Сеп 1;92(5):1556-64. 
45.	Ларсон РА, Додге РК, Бурнс ЦП, ет ал: А фиве-друг ремиссион индуцтион регимен њитх интенсиве цонсолидатион фор адултс њитх ацуте лѕмпхобластиц леукемиа: цанцер анд леукемиа гроуп Б студѕ 8811. Блоод. 1995 Апр 15;85(8):2025-37. 
46.	Лудњиг ЊД, Реидер Х, Бартрам ЦР, ет ал: Иммунопхенотѕпиц анд генотѕпиц феатурес, цлиницал цхара-Цтеристицс, анд треатмент оутцоме оф адулт про-Б ацуте лѕмпхобластиц леукемиа: ресултс оф тхе Герман мултицентер триалс ГМАЛЛ 03/87 анд 04/89.Блоод. 1998 Сеп 15;92(6):1898-909. 
47.	Манделли Ф, Аннино Л, Ротоли Б: Тхе ГИМЕМА АЛЛ 0183 триал: аналѕсис оф 10-ѕеар фоллоњ-уп. ГИМЕМА Цооперативе Гроуп, Италѕ.Бр Ј Хаематол. 1996 Мар;92(3):665-72. 
48.	Мартино Р, Беллидо М, Бурнет С, ет ал: Аллогенеиц ор аутологоус стем целл трансплантатион фоллоњинг салваге цхемотхерапѕ фор адултс њитх рефрацторѕ ор релапсед ацуте лѕмпхобластиц леукемиа.Боне Марроњ Трансплант. 1998 Маѕ;21(10):1023-7. 
49.	Прети ХА, Хух ЅО, О’Бриен СМ, ет ал: Мѕелоид маркерс ин адулт лѕмпхобласти леукемиа. Цоррелатионс њитх патиент анд дисеасе цхара-Цтеристицс анд њитх прогносис. Цанцер 1995 Нов 1; 76(9): 1564-70.
50.	Рибиера ЈМ, Ортега ЈЈ, Ориол А, ет ал: Лате интенсифицатион цхемотхерапѕ хас нот импровед тхе ресултс оф интенсиве цхемотхерапѕ ин адулт ацуте лѕмпхобластиц леукемиа. Ресултс оф а проспецтиве мултицентер рандомизед триал (ПЕТХЕМА АЛЛ-89). Спанисх Социетѕ оф Хематологѕ.Хаематологица. 1998 Мар;83(3):222-30. 
51.	Саррис А, Цортес Ј, Кантарјиан Х, ет ал: Диссеминатед интравасцулар цоагулатион ин адулт лѕмпхобластиц леукемиа: фрељуент цомплицатионс њитх фибриноген левелс лесс тхан 100 мг/дл. Леук Лѕмпхома 1996 Мар; 21(1-2): 85-92. 
52.	Себбан Ц, Броњман ГП, Лепаге Е, Фиере Д: Прогностиц валуе оф еарлѕ респонсе то цхемотхерапѕ ассессед бѕ тхе даѕ 15 боне марроњ аспиратион ин адулт ацуте лѕмпхобластиц леукемиа: а проспецтиве аналѕсис оф 437 цасес анд итс апплицатион фор десигнинг индуцтион цхемотхерапѕ триалс.Леук Рес. 1995 Нов;19(11):861-8. 
53.	Себбан Ц, Лепаге Е, Вернант ЈП, ет ал: Аллогенеиц боне марроњ трансплантатион ин адулт ацуте лѕмпхобластиц леукемиа ин фирст цомплете ремиссион: а цомпаративе студѕ. Френцх Гроуп оф Тхерапѕ оф Адулт Ацуте Лѕмпхобластиц Леукемиа. Ј Цлин Онцол. 1994 Дец;12(12):2580-7. 
54.	Сецкер-Њалкер ЛМ, Прентице ХГ, Дуррант Ј, ет ал: Цѕтогенетицс аддс индепендент прогностиц информатион ин адултс њитх ацуте лѕмпхобластиц леукаемиа он МРЦ триал УКАЛЛ ЏА. МРЦ Адулт Леукаемиа Њоркинг Партѕ.Бр Ј Хаематол. 1997 Мар;96(3):601-10. 
55.	Тести АМ, Молети МЛ, Гиона Ф, ет ал: А сингле хигх досе оф идарубицин цомбинед њитх хигх-досе АРА-Ц фор треатмент оф фирст релапсе ин цхилдхоод 'хигх-риск' ацуте лѕмпхобластиц леукаемиа: а студѕ оф тхе АИЕОП гроуп.Бр Ј Хаематол. 2002 Сеп;118(3):741-7. 
56.	Тхомас ДА, Цортес Ј, О’Бриен С, ет ал: Хѕпер-ЦВАД програм ин Буркитт’с тѕпе адулт ацуте лѕмпхобластиц леукемиа. Ј Цлин Онцол 1999 Ауг; 17(8): 24161. 
57.	Њеисдорф ДЈ, Биллети АЛ, Ханнан П, ет ал: Аутологоус версус унрелатед донор аллогенеиц марроњ трансплантатион фор ацуте лѕмпхобластиц леукемиа.Блоод. 1997 Оцт 15;90(8):2962-8. 
58.	Њеисс М, Маслак П, Фелдман Е, ет ал: Цѕтарабине њитх хигх-досе митоџантроне индуцес рапид цомплете ремиссионс ин адулт ацуте лѕмпхобластиц леукемиа њитхоут тхе усе оф винцристине ор преднисоне.Ј Цлин Онцол. 1996 Сеп;14(9):2480-5. 
59.	Њеисс МА, Друллинскѕ П, Маслак П, ет ал: А пхасе И триал оф а сингле хигх досе оф идарубицин цомбинед њитх хигх-досе цѕтарабине ас индуцтион тхерапѕ ин релапсед ор рефрацторѕ адулт патиентс њитх ацуте лѕмпхобластиц леукемиа.Леукемиа. 1998 Јун;12(6):865-8.
60.	ЕБМГ Едиториал Теам.Артицле ИД: рел00152 (015.045) © 2012 Дуодецим Медицал Публицатионс Лтд.
1.	ЕБМ-Гуиделинес, 19.06.2010
2.	Упатството треба да се ажурира на две  години.
3.	Предвидено следно ажурирање до јуни 2014 година.

ХРОНИЧНА ЛИМФОЦИТНА ЛЕУКЕМИЈА (ХЛЛ)
•	Основи 
•	Епидемиологија
•	Симптоми и знаци
•	Дијагноза
•	Основни иследувања
•	Натамошни иследувања на ниво на специјалистичка здравствена заштита
•	Прогресија на болеста
•	Третман на ХЛЛ
•	Организација на згрижување на ХЛЛ 
•	Следење на ХЛЛ на ниво на примарна здравствена заштита
•	Поврзани докази
•	Референци

ОСНОВИ
•	Хронична лимфоцитна леукемија (ХЛЛ) е споропрогредирачко (хронично) малигно хематолошко заболување каде Б-лимфоцити со нормален морфолошки изглед се насобираат во коскената срцевина, крвта и лимфоидните органи (лимфни јазли и слезенка) што доведува до леукоцитоза, лимфоцитоза и во некои случаи до наголемување на лимфните јазли и/или спленомегалија.
•	Во коскената срцевина клоналната популација на лимфоцити постепено ја потиснува нормалната здрава хематопоеза. Последователната инсуфициенција на коскената срцевина води до анемија, неутропенија и/или тромбоцитопенија.
•	Малигните клетки покажуваат карактеристични хромозомски промени, кои настануваат како резултат од стекнати мутации. Заболувањето не е наследно.
•	Кај хронична моноклонална Б-лимфоцитоза (МБЛ), лимфоцитите во крвта често ги имаат површинските антигени типични за ХЛЛ, т.е. го имаат имунофенотипот на ХЛЛ, но бројот на лимфоцити е нешто покачен (< 5х109/л) и бројот на останатите клетки е нормален. МБЛ не се смета за малигна состојба, но пациентот сепак треба да биде следен (на пр. еднаш годишно) бидејќи во некои случаи МБЛ може да прогредира во ХЛЛ.

ЕПИДЕМИОЛОГИЈА
•	Во индустријализираните земији ХЛЛ е најчестиот тип на леукемија. Годишната инциденца е 2-3 случаи на 100.000 жители.
•	ХЛЛ е почеста кај повозрасната популација; 2/3 од пациентите се на возраст над 60 години. Болеста е многу ретка на возраст под 30 години и не се јавува кај деца
•	ХЛЛ е двапати почеста кај мажи во однос на жените
•	Апсолутниот ризик за појава на ХЛЛ кај член на фамилијата на пациент со ХЛЛ е мал и бидејќи нема клиничка корист од рана дијагноза, во моментов нема индикации за скрининг на членови на фамилијата за клонална Б лимфоцитна популација или генетска склоност, освен доколку не се работи за потенцијални дарители за алогена трансплантација на матични хематопоетски клетки. (ннд=В).

СИМПТОМИ И ЗНАЦИ

•	Дијагнозата на ХЛЛ типично се поставува во раната фаза на болеста како случаен наод, на пр. во тек на рутински прегледи кога во крвната слика се открива леукоцитоза, а во периферната размаска постои лимфоцитоза, додека останатиот наод во крвната слика останува нормален.
•	Во понапреднатите фази на болеста присутни се анемија, неутропенија и/или тромбоцитопенија.
•	
•	Заболувањето може да биде пратено со автоимуни цитпопении, вклучувајќи автоимуна хемолитичка анемија (АИХА) и авотимуна тромбоцитопенија (ИТП). Лимфоидната инфилтрација може да биде ограничена што овозможува нормална или засилена хематопоеза.
•	Типичен наод е спленомегалија и зголемени лимфни јазли на вратот, аксилите, ингвинумот или абдоменот.
•	ХЛЛ често е асоцирана со комплексна имунодефицитна состојба. Често можат да се јавуваат инфекции, опортунистичките инфекции се чести. види табела 1 и тешките инфекции всушност се најчести причини за смрт.

Табела 1. Микроорганизми кои ги причинуваат најчестите атипични инфекции кај пациенти со ХЛЛ

Тип на микроорганизам	Микроби	
Бактерии	Пнеумоцоццус, Псеудомонас, Стапхѕлоцоццус, Стрептоцоццус, Хаемопхилус	
Вируси	Херпес вируси ( ХХВ-1, ХХВ-6, варичела-зостер вирус (ВЗВ), цитомегаловирус (особено при терапија со алемтузумаб) Епштајн-Бар вирус
Аденовурис, Парвовирус
Хепатис Б вирус (особено при терапија со моноклонални антитела)	
Фунги	Пнеумоцѕстис јировеции ( претходно П.царинии; профилакса со триметроприм/ сулфаметоксазол)
Цандида, Аспергиллус, Црѕптоцоццус	
Протозои	Тоџопласма гондии (профилакса со триметроприм/ сулфаметоксазол) 	

Иследувања на атипични инфекции кај пациенти со ХЛЛ
•	Серологијата може да несигурна заради нарушениот имун одговор.
•	Примероци од екскрети или ткиво треба да се земат бактериски, вирусни и габични култури.
•	Атипична пнеумонија: бронхоскопија и бронхоалвеоларен лават (се добиваат примероци со добар квалитет).
•	Неспецифична температура која не одговара на вообичаени антибиотици: Цитомегаловирус (ЦМВ) со полимераза верижна реакција (ПВР) или одредување на антигенот, хемокултура за микобактерии, галактоманан за фунги, примероци за потврда на бактериска колонизација, емпириско лекување.
•	Инфекции на ЦНС:
o	Цереброспинален ликвор (пред лумбална пункција бројот на тромбоцити треба да биде >40 х 109/л); примероци со добар квалитет, МР на мозок.
o	Бактерии - види погоре.
o	Вируси: херпес вируси (види погоре, аденовирус, полиома вирус.
o	Фунги: аспергилус, кандида (исто така и резистентни соеви, на пр. Кандида крузеи), криптокок, мукор.

ДИЈАГНОЗА
•	Дијагностички критериуми
1.	Апсолутен број на лимфоцити > 5х109/л кој перзистира >3 месеци.
2.	Периферна размаска која се карактеризира со голема популација на мали, морфолошки зрели лимфоцити
3.	Имунофенотипот на ХЛЛ одреден од периферна крв или коскена срцевина со помош на проточна цитометрија е: ЦД5+, ЦД19+, ЦД20 слабо +, ЦД23+, површински имуноглобулин (сИг) слабо +, ЦД79б слабо +, ФМЦ7 -.
4.	При дијагноза преглед на коскена срцевина не е неопходен, но треба да се направи пред да се отпочне било какво лекување.
•	Дијагнозата се потврдува со анализа на површинските антигени на лимфоцити од периферна крв или коскена срцевина (имунофенотипизација). Иследувањето се користи да се докаже клоналната природа на Б лимфоцитите и за да се диференцира ХЛЛ од други лимфопролиферативни заболувања.

ОСНОВНИ ИСЛЕДУВАЊА
•	Комплетна крвна слика и ретикулоцити1
•	Периферна размаска2
•	Анализа на површинските антигени на лимфоцитите од крвта (имунофенотип) треба да се направи со проточна цитометрија; примерок на крв (или коскена срцевина) треба да се упати за анализа во специјализиран центар.

НАТАМОШНИ ИСЛЕДУВАЊА НА НИВО НА СПЕЦИЈАЛИСТИЧКА ЗДРАВСТВЕНА ЗАШТИТА
•	Препорачани дополнителни иследувања при дијагноза:

o	клинички преглед вклучително и палпација на лимфни јазли
o	лактат дехидрогеназа (ЛДХ), билирубин, директен Цоомбс тест, креатинин, електрофореза на серумски протеини
o	рентгенграфија на граден кош и ултразвук на абдомен

•	Специјализирани иследувања (примероци да се пратат во специјализирана установа):

o	хромозомски анализи на клетки од коскената срцевина со техника на Г-бандинг3
•	делеција на хромозомите 17п и 11љ како и комплексен кариотип укажуваат на лоша прогноза
•	хромозомски анализи на клетки од периферна крв или од коскената срцевина со интерфазна-ФИСХ4 (флуоресцентна ин ситу хибридизација) техника делеција на хромозомите 17п и 11љ укажуваат на лоша прогноза, т(11:14) укажува на мантл клеточен лимфом

o	мутациони статус на имуноглобулински гени на ХЛЛ клетките5 од периферна крв или коскена срцевина со техника на ПВР (доколку анализата е достапна)
•	Присуство на немутирани гени укажува на лоша прогноза, а присуство на мутиран гени на добра прогноза
o	
o	анализа на површинска експресија на ЦД38 (и на интрацелуларниот антиген ЗАП-70 доколку е достапен валидиран тест)
•	Позитивни наоди укажуваат на лоша прогноза.
•	Пред отпочнување на терапија треба да се направи скрининг за делеција на р53 туморски протеин (ТП53). Скринингот треба да се прави со флуоресцентна ин-ситу хибридизација (ФИСХ). Докажувањето на ТП53 абнормалност кај пациенти кај кои не постои индикација за хемотерапија, не претставува индикација за отпочнување на терапија.
•	Губење на ТП53 алелата се јавува кај 5-10% од пациентите во време на отпочнување на терапијата и кај 30% од болните кај кои болеста е рефрактерна на флударабин. Кај дополнителни 5% пред почнување на лекувањето и кај 12% кои се флударабин резистентни постои мутација во ТП53 без губење на алелата..
•	Пациентите со ТП53 абнормалности/мутации имаат значително пониска стапка на одговор, покусо вкупно време на преживување и покусо време на преживување без прогресија доколку се лекуваат со алкилирачки агенси, пурински аналози, бендамустин, митоксантрон и ритуксимаб давани поединечно или во комбинација.
•	ТП53 статусот има многу помало влијание врз исходот на лекувањето доколку се даваат лекови кои не делуваат преку р53 зависен механизам, алемтузумаб на пр.
•	Кај пациенти кај кои се планира хемо- или имунотерапија треба да се направи скрининг за хепатитис Б и Ц инфекција.
•	Кај асимптоматски пациенти после третман нема потреба од рутинско следење со компјутеризирана томографија.

ПРОГРЕСИЈА НА БОЛЕСТА 
•	Не е докажана корист од третман на заболувањето во ран стадиум.
•	Со лекување се отпочнува кога
o	кога болеста е екстензивно проширена
•	анемија (хб <100 г/л), тромбоцитопенија (<100х109/л), или неутропенија (<1х109/л) предизвикана од екстензивна инфилтрација на коскената срцевина
•	лимфоцитоза >150-200х109/л (релативна индикација; не ги предизвикува симптомите кај ХЛЛ)
•	АИХА или ИТП резистентна на кортикостероиди
•	наголемување на лимфните јазли >4-5 цм или спленомегалија >15-20 цм
o	или кога заболувањето има прогресија
•	Времето на удвојување на бројот на лимфоцити е помало од 6-12 месеци (релативна индикација; бројот на лимфоцити честопати се зголемува како одговор на инфекција или третман со кортикостероиди а некогаш спонтано)
•	Наголемените лимфни јазли продолжуваат да растат
•	Дијагноза на лимфомска трансформација
o	Кај 5-15% од пациентите со ХЛЛ пред или после терапија се јавуваат малигни лимфоми.
o	Најчесто (85%) се работи за дифузен крупноклеточен лимфом, додека во останатите случаи се работи за Хоџкинов лимфом.
o	Сомнение за лимфомска трансформација се поставува кај пациенти со масивна лимфаденопатија (д>5 цм), прогресивна асиметрична лимфаденопатија, при појава на екстранодални лезии, значително покачување на ЛДХ, појава на Б симптоми.
o	Дијагноза се поставува со хируршка биопсија на лимфен јазол.

ТРЕТМАН НА ХЛЛ
•	Лекувањето ан ХЛЛ со медикаменти секогаш е палијативно.
•	Алогена трансплантација на матични хематопоетски клетки (ТХСК) е единствениот куративен облик на терапија на ХЛЛ, но доаѓа во предвид само кај селектирана група на пациенти заради ризиците кои се асоцирани со процедурата и значајниот морталитет во посттрансплантациониот период. Доколку заболувањето има лоша прогноза ТХСК треба да се разгледува секогаш кога тоа е можно.

1.	Индикации за лекување
Критериуми за активна болест кои се користат во проценка кај претходно нелекувани или кај пациенти со релапс се:
•	Постоење на прогресивна инсуфициенција на коскената срцевина која се манифестира со појава или влошување на анемијата и/или тромбоцитопенијата.
•	Масивна спленомегалија (најмалку 6 цм под левиот ребрен лак) или прогресивна или симптоматска спленомегалија.
•	Масивна лимфаденопатија (најмалку 10 цм во најдолгиот дијаметар) или прогресивна или симптоматска лимфаденопатија.
•	Прогресивна лимфоцитоза со пораст на лимфоцитите за повеќе од 50% за период од два месеци или време на удвојување на лимфоцитите (ЛДТ) помало од 6 месеци. Кај пациенти со почетна лимфоцитоза <30х109/л ЛДТ не треба да се користи како единствен параметар за дефинирање на индикација за отпочнување на лекувањето.
•	Автоимуна анемија и/или тромбоцитопенија која е со слаб одговор на кортикостероиди или друга стандардна терапија.
•	Општа симптоматологија, дефинирана како постоење на еден или повеќе симптоми или знаци поврзани со болеста:
o	ненамерно губење на телесна тежина за 10% или повеќе во тек на претходните 6 месеци
o	значителен замор ( перформанси на пациентот од 2 или полошо според ЕЦОГ скалата; неспособност за работа или за извршување на вообичаените активности)
o	покачена температура над 380С во тек на две или повеќе недели без други докази за инфекции
o	ноќно потење во траење подолго од еден месец без докази за инфекција.

Ниту високиот број на лимфоцити, доколку нема кусо  време на ЛДТ или знаци за хипервискозен синдром, ниту хипогамаглобулинемијата, во отсуство на сериозни или повторувани инфекции, не претставуваат индикација за отпочнување на лекување.

2.	Фактори кои влијаат на изборот и траењето на лекувањето
Не постои единствен терапевтски пристап кој би бил применлив за сите пациенти заради клиничката хетерогеност на ХЛЛ и напреднатата возраст на многу од пациентите.

3.	Дефиниција на одговор на терапија, релапс, рефрактерност и болест со висок ризик

Критериумите за Комплетна ремисија (ЦР), парцијален одговор (ПР) и прогресивна болест (ПД) се дадени на Табела 2.

Табела 2. Дефиниција на одговор после лекување на пациенти со ХЛЛ

Параметар	Група	ЦР	ПР	ПД	
Лимфаденопатија	А	ниту еден >1.5 цм	намалување за ≥ 50%	зголемување за ≥ 50%	
Хепатомегалија	А	отсутна	намалување за ≥ 50%	зголемување за ≥ 50%	
Спленомегалија	А	отсутна	намалување за ≥ 50%	зголемување за ≥ 50%	
Лимфоцитоза во крвта	А	<4000/ µл	намалување за ≥ 50% од почетната	зголемување за ≥ 50% од почетната	
Коскена срцевина	А	Нормоцелуларна, <30% лимфоцити, Б-лимфоцитни нодули отсутни	50% намалување на инфилтрацијата на срцевината или на Б-лимфоцитните нодули		
Тромбоцити	Б	>100.000/ µл	>100.000/ µл или покачување за ≥ 50% од почетните		
Хемоглобин	Б	>110 г/л	>110 г/л или покачување за ≥ 50% од почетниот		
Неутрофили	Б	>1500/ µл	>1500/ µл или покачување за ≥ 50% од почетните		

ЦР треба да бидат исполнети сите критериуми, а општите симптоми поврзани со болеста треба да бидат отсутни
ПР исполнети барем два критериуми од групата А плус еден од критериумите од групата Б
Стабилна болест (СД) непостигнување на ПР во отсуство на ПД
Само присуство на лимфоцитоза во крвта не треба да се користи како критериум за прогресија на болеста или релапс.
Релапс се дефинира како прогресија на болеста барем 6 месеци после постигната ЦР или ПР.
Рефрактерна болест се дефинира како отсуство на одговор или прогресија на болеста во период до 6 месеци од терапијата.

ХЛЛ со висок ризик се дефинира како:
o	присуство на абнормалности на ТП53 кај претходно нелекувани пациенти или пациенти со релапс кај кои постои индикација за терапија.
o	пациенти кај кои се јавува релапс во рок од две години или се рефрактерни на терапија базирана на пурински аналози без оглед на резултатите од анализите за биомаркери.
o	Доколку овие групи на пациенти се третираат со стандардна терапија резултатите се лоши и кај нив треба да се разгледа давање на алтернативни терапии. Види терапија на ХЛЛ со висок ризик.
.
4.	Водење на пациенти кај кои нема непосредна индикација за лекување
o	Метаанализа од клиничките студии во кои веднаш е отпочнувана терапија со хлорамбуцил +/- преднизолон во однос на одложен почеток на лекувањето не покажала значајни разлики во преживувањето после 10 години.
o	Во тек се клинички студии во кои се евалуира користа од рано отпочнување на терапија со ФЦР, ФР или леналидомид во споредба со одложено отпочнување на терапијата кај асимптоматски пациенти во ран стадиум кои имаат прогностички фактори за висок ризик.
o	Во моментов нема индикации за отпочнување со лекување во раните фази на болеста.

5.	Опции за лекување

Општи препораки

•	Опциите за лекување се дадени врз основа на општата состојба на пациентот и  можноста да ја толерира хемо-имунотерапијата со ФЦР, дали пациентите биле претходно лекувани или имаат релапс, како и дали се работи за болест со висок ризик.
•	Препораките се дадени врз основа на клинички студии, особено студии од фаза ИИИ, при што треба да се има предвид дека во тие студии повозрасни пациенти не биле вклучувани главно заради присутни коморбидитети.
•	
•	Во тек на терапијата се препорачува користење на озрачени крвни продукти во следните состојби6:
o	доживотно кај пациенти лекувани со пурински аналози
o	после давање на бендамустин се додека не се добијат повеќе податоци за ризикот од болеста на трансплантат-против-домаќинот (ГВХД) поврзана со трансфузии
o	после давање на алемтузумаб
o	за пациенти кои се лекуваат со автологна трансплантација до 3 месеци после кондиционирање хемотерапија или имунотерапија (до 6 месеци доколку е користена радиотерапија на целото тело).

5.1 Почетен третман кај пациенти во добра општа состојба, без абнормалности на ТП53
o	Флударабин, циклофосфамид, ритуксимаб (ФЦР) е препорачана почетна терапија
o	Пациентите кај кои после првиот циклус постои прогресија или после вториот циклус постои стабилна болест се сметаат дека имаат болест со висок ризик и треба соодветно да се лекуваат (види подолу Третман на ХЛЛ со висок ризик).

5.2 Почетен третман кај пациенти кои не се добра општа состојба, без абнормалности на ТП53
o	Опции за терапија кај овие пациенти се хлорамбуцил или бендамустин7.
o	Најдобри резултати со хлорамбуцил се постигнати со дози од 10 мг/м2/д во тек на 7 дена, повторувани на секои 4 недели, во почетокот во тек на 6 месеци. Кај пациентите кај кои после 6 месеци сеуште постои одговор, лекувањето се продолжува до 12 месеци.
o	Во тек се клинички студии во кои се евалуираат комбинации од хлорамбуцил и ритуксимаб, бендамустин и ритуксимаб или давање на намалени дози на ФЦ и ФЦР.

5.3 Третман на пациенти со релапс на ХЛЛ, а без абнормалности на ТП53
o	За пациенти со релапс на ХЛЛ, кај кои нема абнормалности на ТП53, може да се очекува дека ќе одговорат на натамошно давање на почетната терапија, иако времето на преживување бе прогресија е покусо, повторуваното давање може да доведе до појава на резистенција кон лековите.

5.4 Релапс после најмалку 2 години од после комбинирана терапија со флударабин или хемоимунотерапија
o	доколку пациентите се во добра општа состојба и постои индикација за лекување тогаш треба да се лекуваат со ФЦР.
o	потребни се натамошни студии за проценка на улогата на комбинација на бендамустин со анти ЦД20 антитело кај ваков тип на пациенти.
5.5 Релапс после хлорамбуцил или рефрактерност на хлорамбуцил
o	кај повеќето пациенти со релапс после хлорамбуцил ќе има одговор на повторно давање на хлорамбуцил
o	се препорачува вклучување на вакви пациенти во клинички студии на давање на бендамустин или хлорамбуцил и анти ЦД20 антитело.
o	кај пациенти рефрактерни на хлорамбуцил, доколку нема соодветна клиничка студија, се препорачува давање на бендамустин и ритуксимаб
o	кај мал дел од пациентите рефрактерни на хлорамбуцил кои се добра општа состојба за да примат флударабин треба да се земе во предвид давање на ФЦР.
o	кај пациенти рефрактерни на хлорамбуцил кои не можат да толерираат миелосупресивна терапија други опции опфаќаат давање на високи дози на кортикостероиди, сами или во комбинација со ритуксимаб, или давање на алемтузумаб.

5.6 Водење на пациенти со ХЛЛ од висок ризик
Почетна терапија
o	Алемтузумаб8 даван со пулсни високи дози на метилпреднизолон треба да се смета за индукциона терапија на избор, се преферира супкутан начин на давање.
o	
o	Потребна е антимикробна профилакса со котримоксазол, ацикловир, итраконазол како и следење на реактивација на цитомегаловирусна инфекција.
Бидејќи траењето на ремисиите е релативно кусо, се препорачува консолидациона терапија со алогена трансплантација кај погодни пациенти.
Терапија на релапсна/рефрактерна болест
o	Доколку релапсот се јави по 12 месеци после давање на алемтузумаб, а пациентот не е погоден за алогена трансплантација, можен е повторен третман со алемтузумаб.
o	Можностите за лекување се ограничени кај пациенти кои не реагираат или имаат ран релапс после давање алемтузумаб. 
o	За пациенти рефрактерни на алетузумаб терапија на избор е офатумумаб. Други опции се високи дози или стандардни дози на кортикостероиди со или без ритуксимаб, ланалидомид или радиотерапија.

Улога на радиотерапијата
o	Радиотерапија доаѓа во предвид за пациенти кај кои хемомунотерапијата се покажала неефикасна или е контраиндицирана. Може да биде ефикасна палијативна терапија кај симптоматска масивна лимфаденопатија. Во тие случаи ниско дозна терапија (2х2 Гѕ) може да е од корист.
o	За пациенти со трансформирана агресивна болест или за кои се знае дека имаат ТП53 абнормалности може да биде потребна повисока доза (30 Гѕ поделено на повеќе фракции од по 2-3 Гѕ).
6.	Улога на алогена трансплантација
o	Алогената трансплантација дава најдобри можности за постигнување на долготрајно преживување без прогресија на болеста кај пациенти кои имаат ХЛЛ со висок ризик.
o	Протоколите за кондиционирање со намален интензитет може да се супериорни во однос на миелоаблативните.
o	Присуството на поедини хромозомски аберации не влијае врз исходот.
o	Неодамнешните податоци од Европското здружение за трансплантација на коскена срцевина (ЕБМТ) укажуваат дека резултатите од алогена трансплантација на потполно идентичен несроден дарител се еднакви со оние добиени со трансплантација од сроден дарител.
o	Најнеповолен прогностички знак е отсуство на ремисија на болеста, како и присуство на коморбидитети.
Препораките за индикации за алогена ТХСК на ЕБМТ и на Британското здружение за трансплантација на коскена срцевина (БСБМТ) се дадени на следната табела.

Табела 3. Индикации за алогена ТХСК
Алогена трансплантација е прифатлива опција за претходно лекувани пациенти кои имаат висок ризик дефиниран како:	
ЕБМТ (2006)	БСБМТ	
Без одговор или ран релапс (во рок од 12) на терапија со пурински аналози	Релапс во рок од 6 месеци од давање на терапија со пурински аналози	
Релапс во рок од 24 месеци после комбинирана терапија со пурински аналози или третман со слична ефикасност како на пр.автологна трансплантација	Релапс во рок од 24 месеци од давање на интезивна терапија која вклучува комбинација од пурински аналози/алкилирачки агенси, хемо-имунотерапија или автологна трансплантација	
Пациенти со ТП53 абнормалност/мутација кај кои постои индикација за терапија.	Пациенти со ТП53 абнормалност/мутација, во идеален случај после максимален одговор на терапија која не делува преку ТП53 механизам	
	Пациенти кои не ги исполнуваат погоре наведените критериуми а кои се во втор или следен релапс на болеста и кај кои постои барем еден од општо прифатените неповолни фактори:
•	инсуфициенција на коскената срцевина според критериумите на Бине
•	немутирани имуноглобулински гени
•	висока експресија на ЗАП70 или ЦД38
•	делеција на 11љ.	

Алогена трансплантација како консолидациона терапија доаѓа во предвид за сите пациенти со ХЛЛ со висок ризик кои се во добра општа состојба, и во идеален случај треба да се изведува во услови на ремисија на болеста.

7.	Консолидациона терапија, терапија на одржување и автологна трансплантација
o	Во моментов имунотерапија давана како консолидациона терапија или терапија на одржување треба се применува единствено во услови на клинички студии.
o	Автологна трансплантација не се препорачува како дел од стандардна терапија кај ХЛЛ бидејќи не постојат податоци за подобро вкупно преживување или подобрен квалитет на животот.
8.	Лекување на лимфомска трансформација
o	Исходот од лекувањето кај пациенти со лимфомска треансформација на ХЛЛ е значително полош во однос на пациентите со де-ново малигни лимфоми.
o	Дијагнозата се поставува со хистолошка потврда.
o	Зависно од хистолошкиот поттип пациентите кои можат да толерираат интезивна терапија треба да се лекуваат со протоколи кои во моментов се користат за примарни дифузни крупноклеточни лимфоми или Хоџкинови лимфоми.
o	Помлади пациенти кај кои е постигнат добар одговор се кандидати за алогена трансплантација на матични хематопоетски клетки.

9.	Лекување на лимфом од мали лимфоцити (смалл лѕмпхоцѕтиц лѕмпхома) (СЛЛ)
o	ХЛЛ и СЛЛ имаат многу биолошки сличности
o	Индикациите и изборот на третман се исти како кај ХЛЛ
o	Кај ретки пациенти кај кои дијагнозата на СЛЛ е поставена врз основа на биопсија на зголемен лимфен јазол, а не може да се детектира болест на било кое друго место може да се спроведе локална радиотерапија со цел на излекување.

Автоимуни компликации кај ХЛЛ
•	Се јавуваат кај 10-20% од пациентите.
•	Најчеста е автоимуна хемолитичка анемија (АИХА) која се карактеризира со изолирано намалување на хемоглобинот во присуство на позитивен директен антиглобулински тест (ДАТ), зголемен број на ретикулоцити, пораст на билирубин и ЛДХ и пад на серумски хаптоглобин.
•	Имуна тромбоцитопенија е поретка (2-5%), не постои специфичен тест за нејзино докажување, но пад на бројот на тромбоцити без да има друга причина сугерира имуна природа.
•	За проценка на цитопениите обично е потребно да се направи аспират и биопсија на коскена срцевина.
•	Инциденцата на АИХА во врска со лекувањето е пониска при давање на комбинации (ФЦ или ФЦР) во однос на монотерапија со хлорамбуцил или флударабин.
•	Ризик фактори за појава на АИХА се позитивен ДАТ, напреднат стадиум на болеста, висока леукоцитоза, напредната возраст, машки пол и присуство на неповолни прогностички биомаркери (бета-2 микроглобулин, немутирани имуноглобулински гени, ЗАП 70 +, ЦД38+)
•	Прволиниска терапија е преднизолон. Види алгоритам.
•	Доколку постојат потешкотии во прекинување на третманот со преднизолон може да се додадат циклоспорин или затиоприн.
•	Имуноглобулини во доза 0.4 мг/кг/д во тек на 5 дена можат да се користат за брзо покачување, особено на бројот на тромбоцити.
•	Спленектомија може да биде животно-спасувачка при состојби на силна и неконтролирана хемолиза или тромбоцитопенија.
•	Рефракторни автоимуни цитопении можат успешно да се лекуваат со давање на ниски дози на циклофосфамид, ритуксимаб или алемтузумаб.

Супортивна нега

Антимикробијална профилакса
•	Доаѓа во предвид за пациенти со хипогамаглобулинемија кај кои се јавуваат рекурентни бактериски инфекции. Ова е корисно особено кај пациенти со бронхиектазии кај кои антибиотици давани преку небулајзер или пер ос, како на пр.азитромицин, може да го намали бројот на рекурентни инфекции.
•	Профилакса во врска со лекувањето со имунотерапија
o	Профилакса против П.јировеции
o	Профилакса против херпес симплекс или варичела зостер вируси, доколку се серопозитивни, имаат низок број на ЦД4+ лимфоцити и имаат анамнеза за претходни херпес инфекции 
o	Траењето на профилаксата е минимум до 2 месеци после терапијата или до покачување на бројот на ЦД4+ лимфоцити над 200/ µл.
o	Нема потреба од профилакса доколку се даваат алкилирачки агенси или бендамустин.
•	Пациентите кои добиваат алемтузмаб треба да се следат за реактивација на цитомегаловирус
•	Сите пациенти кои добиваат имуносупресивна терапија треба да се следат за реактивација на хепатитис Б или Ц. 
•	Кај пациенти позитивни за хепатитис Б или Ц доаѓа во предвид антивирусна терапија која треба да се следи во соработка со специјалист за вирусни хепатити.
•	Кај фебрилни пациенти со ХЛЛ, особено оние кои имаат болест со висок ризик треба да се зема во предвид реактивација на Епштајн-Бар вирус.

Давање на имуноглобулини
•	Давањето е индицирано при тешки, рекурентни инфекции со инкапсулирани бактерии и покрај профилактичко давање на орални антибиотици кај пациенти со ниво на серумски ИгГ <5г/л.
•	Пред да се даваат имуноглобулини би требало да се направи ревакцинација, види понатаму вакцинации.
•	Се дава интравенски на 3-4 недели во доза од 0.4 г/кг, или супкутано неделно, а со цел да се постигнат нивоа на ИгГ од 6-8 г/л после 4 месеци лекување.
•	Доколку после 1 година нема подобрување во зачестеноста или тежината на бактериските инфекции лекувањето се прекинува.

Вакцинации
•	При поставување на дијагноза се препорачува вакцинирање против С.Пнеумониае (конјугирана вакцина, Превенар) и Х.инфлуензае тип Б (ХИб). Доколку се јават рекурентни бактериски инфекции, а титарот на антителатата кон С.Пнеумониае и Х.инфлуензае се намалил, тогаш треба да се изврши ревакцинација
•	Се препорачува годишна имунизација против сезонска инфлуенца
•	Треба да се одбегнуваат живи вакцини (полио, херпес зостер и жолта треска)
•	Доколку е можно вакцинирањето треба да се одбегнува две недели пред, во тек и до 6 месеци после хемо-имунотерапија.
ОРГАНИЗАЦИЈА НА ЗГРИЖУВАЊЕ НА ХЛЛ
Организацијата на згрижувањето на пациенти со ХЛЛ е прикажана на Табела 4.

Табела 4. Организација на згрижување на пациенти со ХЛЛ
Ниво на нега	Задачи	
Универзитетска болница	Одговорна за едукација и за клинички студии
Критичка проценка и давање упатства во врска со новите методи и третманот
Дијагностички и прогностички специјалистички студии	
Централна (регионална болница)	Пациент-специфична дијагноза
Информирање на пациентот
Подготовка на специфичен план за лекување на пациентот, следење на примена на упатствата	
Локална болница	Следење на секои 3-6 месеци во периодот без лекување (крвна слика и палпација на лимфни јазли)
Одговорна за давање на терапија според упатствата дадени од Регионалната болница (третманот се одредува индивидуално за секој пациент)
o	Крвна слика: секогаш пред наредниот циклус на хемотерапија (третманот не смее да започне се додека неутрофилите не се > 1х109/л, или тромбоцитите >70 х 109/л или барем на почетното ниво пред лекувањето) и на секои 1-2 месеци во тек на третманот
o	Одговорна за прекин на третманот доколку постои сомнение за инфекција	
Примарна здравствена заштита	При стабилна или споропрогредирачка болест со добра прогноза, контролни прегледи на секои 4-6 месеци во периодот без третман (крвна слика и палпација на лимфни јазли)
Контролни прегледи на секои 6-12 месеци при моноклонална Б лимфоцитоза (МБЛ)	

СЛЕДЕЊЕ НА НИВО НА ПРИМАРНА ЗДРАВСТВЕНА ЗАШТИТА (ПЗЗ)
•	Доколку пациентот останува во стабилна состојба контролните прегледи на ниво на ПЗЗ може да продолжат подолго време. Контролните прегледи во почетокот треба да се прават на 2-4 месеци и доколку не се забележува прогресија интервалот на контролните прегледи може да се продолжи на 6 месеци.
•	При секоја контрола се одредува крвна слика и се палпираат лимфни јазли на вратот, во пазувите и воо препоните. Слезенката исто така треба да се палпира и како референтна вредност треба да се користат сантиметри под левиот ребрен лак.
•	Консултација со хематолог во врска со отпочнување на третман е потребна кога вредностите на хемоглобин или број на тромбоцити имаат тенденција на намалување или кога неутрофилите при повторувани контроли се под 1х109/л, бројот на леукоцити достигнува 150-200 х 109/л или лимфните јазли покажуваат значително наголемување.
•	Инфекциите мора внимателно да се третираат. Инфекциите со инкапсулирани бактерии се најчестата форма на бактериски инфекции, а пнеумококните инфекции се најчестата причина за смрт кај ХЛЛ.
•	Доколку болеста трае долго можни се исто така и опортунистички инфекции (фунги, микобактерии, Пнеумоцѕстис јировеции, види Табела 1. Оттаму доколку пациентот остане фебрилен и покрај давањето на антибиотици од широк спектар обично е потребен прием во болница за натамошни иследувања.
•	Одговорот на вакцинации обично е слаб, но со новите конјугирани пнеумококни вакцини (Превенар®) одговор се постигнува и вакцинацијата се препорачува.
ПОВРЗАНИ ДОКАЗИ
•	Интернет ресурси
Цхрониц Лѕмпхоцѕтиц Леукемиа (ЦЛЛ). Тхе Мерцк Мануал Онлине.
РЕФЕРЕНЦИ
1.	Артз,А.С., Сомерфиелд,М.Р., Фелд,Ј.Ј., Гиусти,А.Ф., Крамер,Б.С., Сабицхи,А.Л., Зон,Р.Т., &  Њонг,С.Л. (2010) Америцан Социетѕ оф Цлиницал Онцологѕ провисионал цлиницал  опинион: цхрониц хепатитис Б вирус инфецтион сцреенинг ин патиентс рецеивинг цѕтотоџиц  цхемотхерапѕ фор треатмент оф малигнант дисеасес. Јоурнал оф Цлиницал Онцологѕ, 28,  3199-3202.
2.	Бадоуџ,Џ.Ц., Кеатинг,М.Ј., Њанг,Џ., О'Бриен,С.М., Феррајоли,А., Фадерл,С., Бургер,Ј.,  Коллер,Ц., Лернер,С., Кантарјиан,Х., & Њиерда,Њ.Г. (2011) Цѕцлопхоспхамиде,  флударабине, алемтузумаб анд ритуџимаб (ЦФАР) ас салваге тхерапѕ фор хеавилѕ пре треатед патиентс њитх цхрониц лѕмпхоцѕтиц леукемиа. Блоод, 118, 2085-2093.
3.	Бене,М.Ц., Небе,Т., Беттелхеим,П., Булдини,Б., Бумбеа,Х., Керн,Њ., Лацомбе,Ф., Лемез,П.,  Маринов,И., Матутес,Е., Маѕнадие,М., Оелсцхлагел,У., Орфао,А., Сцхабатх,Р.,  Солентхалер,М., Тсцхуртсцхентхалер,Г., Владареану,А.М., Зини,Г., Фауре,Г.Ц., &  Порњит,А. (2011) Иммунопхенотѕпинг оф ацуте леукемиа анд лѕмпхопролиферативе  дисордерс: а цонсенсус пропосал оф тхе Еуропеан ЛеукемиаНет Њорк Пацкаге 10.  Леукемиа, 25, 567-574
4.	Боттцхер,С., Ритген,М., Фисцхер,К., Стилгенбауер,С., Бусцх,Р.М., Фингерле-Роњсон,Г.,  Финк,А.М., Бухлер,А., Зенз,Т., Њенгер,М.К., Мендила,М., Њендтнер,Ц.М.,  Еицххорст,Б.Ф., Дохнер,Х., Халлек,М.Ј., & Кнеба,М. (2012) Минимал ресидуал дисеасе  љуантифицатион ис ан индепендент предицтор оф прогрессион-фрее анд овералл сурвивал ин  цхрониц лѕмпхоцѕтиц леукемиа: А мултивариате аналѕсис фром тхе рандомизед  ГЦЛЛСГ ЦЛЛ8 Триал. Јоурнал оф Цлиницал Онцологѕ, 30, 980-988. 
5.	Булиан,П., Тарнани,М., Росси,Д., Форцони,Ф., Дел Поета, Г., Бертони,Ф., Зуцца,Е., Монтилло,М.,  Поззато,Г., Деаглио,С., Д'Арена,Г., Ефремов,Д., Марасца,Р., Лауриа,Ф., Гаттеи,В.,  Гаидано,Г., & Лауренти,Л. (2011) Мултицентре валидатион оф а прогностиц индеџ фор  овералл сурвивал ин цхрониц лѕмпхоцѕтиц леукаемиа. Јоурнал оф Хематологѕ &  Онцологѕ, 29, 91-99.
6.	Царсон,К.Р., Евенс,А.М., Рицхеѕ,Е.А., Хаберманн,Т.М., Фоцоси,Д., Сеѕмоур,Ј.Ф.,  Лаубацх,Ј., Бањн,С.Д., Гордон,Л.И., Њинтер,Ј.Н., Фурман,Р.Р., Восе,Ј.М.,  Зеленетз,А.Д., Мамтани,Р., Раисцх,Д.Њ., Дорсхимер,Г.Њ., Росен,С.Т., Муро,К.,  Готтарди-Литтелл,Н.Р., Таллеѕ,Р.Л., Сартор,О., Греен,Д., Мајор,Е.О., & Беннетт,Ц.Л.  (2009) Прогрессиве мултифоцал леукоенцепхалопатхѕ афтер ритуџимаб тхерапѕ ин ХИВ- негативе патиентс: а репорт оф 57 цасес фром тхе Ресеарцх он Адверсе Друг Евентс анд  Репортс пројецт. Блоод, 113, 4834-4840. 
7.	Цатовскѕ,Д., Елсе,М., & Рицхардс,С. (2011) Цхлорамбуцил - стилл нот бад: А реаппраисал.  Цлиницал Лѕмпхома Мѕелома & Леукемиа, 11, С2-С6.
8.	Цроњтхер-Сњанепоел,Д., Мансоури,М., Енјуанес,А., Вега,А., Смедбѕ,К.Е., Руиз-Понте,Ц.,  Јурландер,Ј., Јулиуссон,Г., Монтсеррат,Е., Цатовскѕ,Д., Цампо,Е., Царрацедо,А.,  Росенљуист,Р., & Хоулстон,Р.С. (2010) Верифицатион тхат цоммон вариатион ат 2љ37.1,  6п25.3, 11љ24.1, 15љ23, анд 19љ13.32 инфлуенцес цхрониц лѕмпхоцѕтиц леукаемиа  риск. Бритисх Јоурнал оф Хаематологѕ, 150, 473-479.
9.	Дал-Бо,М., Бертони,Ф., Форцони,Ф., Зуццхетто,А., Бомбен,Р., Марасца,Р., Деаглио,С., Лауренти,Л., Ефремов,Д.Г., Гаидано,Г., Дел,П.Г., & Гаттеи,В. (2009) Интринсиц анд  еџтринсиц фацторс инфлуенцинг тхе цлиницал цоурсе оф Б-целл цхрониц лѕмпхоцѕтиц  леукемиа: прогностиц маркерс њитх патхогенетиц релеванце. Јоурнал оф Транслатионал  Медицине, 7, 76.
10.	Деарден,Ц., Њаде,Р., Елсе,М., Рицхардс,С., Миллиган,Д., Хамблин,Т., & Цатовскѕ,Д. (2008)  Тхе прогностиц сигнифицанце оф а поситиве дирецт антиглобулин тест ин цхрониц  лѕмпхоцѕтиц леукемиа: а бенефициал еффецт оф тхе цомбинатион оф флударабине анд  цѕцлопхоспхамиде он тхе инциденце оф хемолѕтиц анемиа. Блоод, 111, 1820-1826.
11.	Де Лавалладе, Х., Гарланд,П., Секине,Т., Хосцхлер,К., Марин,Д., Стрингарис,К., Лоуцаидес,Е.,  Хоње,К., Сзѕдло,Р., Канфер,Е., Мацдоналд,Д., Келлехер,П., Цоопер,Н., Кходер,А.,  Габриел,И.Х., Милојковиц,Д., Павлу,Ј., Голдман,Ј.М., Апперлеѕ,Ј.Ф., & Резвани,К.  (2011) Репеатед ваццинатион ис рељуиред то оптимизе серопротецтион агаинст Х1Н1 ин  тхе иммуноцомпромисед хост. Хаематологица, 96, 307-314.
12.	Дигхиеро Г, Хамблин ТЈ. Цхрониц лѕмпхоцѕтиц леукаемиа. Ланцет 2008 Мар 22;371(9617):1017-29.
13.	Дрегер,П., Дохнер,Х., Ритген,М., Боттцхер,С., Бусцх,Р., Диетрицх,С., Бунјес,Д., Цохен,С.,  Сцхуберт,Ј., Хегенбарт,У., Беелен,Д., Зеис,М., Стадлер,М., Хасенкамп,Ј., Ухарек,Л.,  Сцхеид,Ц., Хумпе,А., Зенз,Т., Њинклер,Д., Халлек,М., Кнеба,М., Сцхмитз,Н., &  Стилгенбауер,С. (2010) Аллогенеиц стем целл трансплантатион провидес дурабле дисеасе  цонтрол ин поор-риск цхрониц лѕмпхоцѕтиц леукемиа: лонг-терм цлиницал анд МРД  ресултс оф тхе Герман ЦЛЛ Студѕ Гроуп ЦЛЛ3Џ триал. Блоод, 116, 2438-2447. 
14.	Еицххорст,Б.Ф., Бусцх,Р., Сцхњеигхофер,Ц., Њендтнер,Ц.М., Еммерицх,Б., & Халлек,М.  (2007) Дуе то лоњ инфецтион ратес но роутине анти-инфецтиве пропхѕлаџис ис рељуиред ин  ѕоунгер патиентс њитх цхрониц лѕмпхоцѕтиц леукаемиа дуринг флударабине-басед фирст  лине тхерапѕ. Бритисх Јоурнал оф Хаематологѕ, 136, 63-72. 
15.	Еицххорст Б, Халлек М, Дреѕлинг М, ЕСМО Гуиделинес Њоркинг Гроуп. Цхрониц лѕмпхоцѕтиц леукемиа: ЕСМО цлиницал рецоммендатионс фор диагносис, треатмент анд фоллоњ-уп. Анн Онцол 2008 Маѕ;19 Суппл 2():ии60-2.
16.	Елтер,Т., Вехресцхилд,Ј.Ј., Гриббен,Ј., Цорнелѕ,О.А., Енгерт,А., & Халлек,М. (2009)  Манагемент оф инфецтионс ин патиентс њитх цхрониц лѕмпхоцѕтиц леукемиа треатед њитх  алемтузумаб. Анналс оф Хематологѕ, 88, 121-132. 
17.	Фиегл,М., Фалкнер,Ф., Стеурер,М., Зојер,Н., Хопфингер,Г., Хаслбауер,Ф., Њиндер,Г.,  Воскова,Д., Андел,Ј., Ланг,А., Брѕцхтова,Ѕ., Маѕер,Ј., Греил,Р., & Гастл,Г. (2011)  Суццессфул алемтузумаб ретреатмент ин прогрессиве Б-целл цхрониц лѕмпхоцѕтиц  леукемиа: а мултицентер сурвеѕ ин 30 патиентс. Анналс оф Хематологѕ, 90, 1083-1091.
18.	Гонзалез,Д., Мартинез,П., Њаде,Р., Хоцклеѕ,С., Осциер,Д., Матутес,Е., Деарден,Ц.Е.,  Рицхардс,С.М., Цатовскѕ,Д., & Морган,Г.Ј. (2011) Мутатионал статус оф тхе ТП53 гене ас а предицтор оф респонсе анд сурвивал ин патиентс њитх цхрониц лѕмпхоцѕтиц  леукемиа: ресултс фром тхе ЛРФ ЦЛЛ4 триал. Јоурнал оф Цлиницал Онцологѕ, 29, 2223- 2229.
19.	Халлек М, Цхесон БД, Цатовскѕ Д ет ал; Интернатионал Њорксхоп он Цхрониц Лѕмпхоцѕтиц Леукемиа. Гуиделинес фор тхе диагносис анд треатмент оф цхрониц лѕмпхоцѕтиц леукемиа: а репорт фром тхе Интернатионал Њорксхоп он Цхрониц Лѕмпхоцѕтиц Леукемиа упдатинг тхе Натионал Цанцер Институте-Њоркинг Гроуп 1996 гуиделинес. Блоод 2008 Јун 15;111(12):5446-56.
20.	Халлек,М., Фисцхер,К., Фингерле-Роњсон,Г., Финк,А.М., Бусцх,Р., Маѕер,Ј., Хенсел,М.,  Хопфингер,Г., Хесс,Г., вон,Г.У., Бергманн,М., Цаталано,Ј., Зинзани,П.Л., Цалигарис- Цаппио,Ф., Сеѕмоур,Ј.Ф., Берреби,А., Јагер,У., Цазин,Б., Трненѕ,М., Њестерманн,А.,  Њендтнер,Ц.М., Еицххорст,Б.Ф., Стаиб,П., Бухлер,А., Њинклер,Д., Зенз,Т., Боттцхер,С.,  Ритген,М., Мендила,М., Кнеба,М., Дохнер,Х., & Стилгенбауер,С. (2010) Аддитион оф  ритуџимаб то флударабине анд цѕцлопхоспхамиде ин патиентс њитх цхрониц лѕмпхоцѕтиц  леукаемиа: а рандомисед, опен-лабел, пхасе 3 триал. Ланцет, 376, 1164-1174. 
21.	Хилл,Ј., Њалсх,Р.М., МцХам,С., Бродѕ,Ф., & Калаѕцио,М. (2004) Лапаросцопиц спленецтомѕ  фор аутоиммуне хемолѕтиц анемиа ин патиентс њитх цхрониц лѕмпхоцѕтиц леукемиа: а  цасе сериес анд ревиењ оф тхе литературе. Америцан Јоурнал оф Хематологѕ, 75, 134- 138. 
22.	Ходгсон,К., Феррер,Г., Переира,А., Морено,Ц., & Монтсеррат,Е. (2011) Аутоиммуне  цѕтопениа ин цхрониц лѕмпхоцѕтиц леукемиа: диагносис анд треатмент. Бритисх Јоурнал  оф Хаематологѕ, 154, 14-22.
23.	Ианнитто,Е., Морабито,Ф., Манцусо,С., Гентиле,М., Монтанини,А., Аугелло,А., Бонгарзони,В.,  Д'Арцо,А., Ди,Р.Н., Фаззи,Р., Францо,Г., Марасца,Р., Муле,А., Муссо,М., Мусто,П.,  Пеннесе,Е., Пиццин,А., Рота-Сцалабрини,Д., Висани,Г., & Ригацци,Л. (2011)  Бендамустине њитх ор њитхоут ритуџимаб ин тхе треатмент оф релапсед цхрониц  лѕмпхоцѕтиц леукаемиа: ан Италиан ретроспецтиве студѕ. Бритисх Јоурнал оф  Хаематологѕ, 153, 351-357.
24.	Карлссон,Ц., Ханссон,Л., Целсинг,Ф., & Лундин,Ј. (2007) Треатмент оф севере рефрацторѕ  аутоиммуне хемолѕтиц анемиа ин Б-целл цхрониц лѕмпхоцѕтиц леукемиа њитх  алемтузумаб (хуманизед ЦД52 моноцлонал антибодѕ). Леукемиа, 21, 511-514.
25.	Кеатинг,М., Њиерда,Њ., Там,Ц., Лѕнн,А., О'Бриен,С., Лернер,С., & Кантарјиан,Х. (2009)  Лонг терм оутцоме фоллоњинг треатмент фаилуре оф ФЦР цхемоиммунотхерапѕ ас  инитиал тхерапѕ фор цхрониц лѕмпхоцѕтиц леукемиа. Блоод, 114, 941.
26.	Лин,Т.С., Донохуе,К.А., Бѕрд,Ј.Ц., Луцас,М.С., Хоке,Е.Е., Бенгтсон,Е.М., Раи,К.Р.,  Аткинс,Ј.Н., Линк,Б.К., & Ларсон,Р.А. (2010) Цонсолидатион тхерапѕ њитх  субцутанеоус алемтузумаб афтер флударабине анд ритуџимаб индуцтион тхерапѕ фор  превиоуслѕ унтреатед цхрониц лѕмпхоцѕтиц леукемиа: финал аналѕсис оф ЦАЛГБ 10101.  Јоурнал оф Цлиницал Онцологѕ, 28, 4500-4506.
27.	Лоњрѕ,Л., Смитх,П., Љиан,Њ., Фалк,С., Бенстеад,К., Иллидге,Т., Линцх,Д., Робинсон,М.,  Јацк,А., & Хоскин,П. (2011) Редуцед досе радиотхерапѕ фор лоцал цонтрол ин нон- Ходгкин лѕмпхома: а рандомисед пхасе ИИИ триал. Радиотхерапѕ анд Онцологѕ, 100,  86-92.
28.	Маарсцхалк-Еллерброек,Л.Ј., Хоепелман,И.М., & Еллерброек,П.М. (2011) Иммуноглобулин  треатмент ин примарѕ антибодѕ дефициенцѕ. Интернатионал Јоурнал оф Антимицробиал  Агентс, 37, 396-404.
29.	Мицхаллет,М., Дрегер,П., Суттон,Л., Бранд,Р., Рицхардс,С., ван Ос,М., Собх,М., Цхољует,С.,  Цорронт,Б., Деарден,Ц., Гратњохл,А., Херр,Њ., Цатовскѕ,Д., Халлек,М., де Њитте,Т.,  Ниедерњиесер,Д., Лепорриер,М., & Миллиган,Д. (2011) Аутологоус хематопоиетиц стем  целл трансплантатион ин цхрониц лѕмпхоцѕтиц леукемиа: ресултс оф Еуропеан интергроуп  рандомизед триал цомпаринг аутографтинг версус обсерватион. Блоод, 117, 1516-1521. 
30.	Мицхаллет,М., Собх,М., Миллиган,Д., Мориссет,С., Ниедерњиесер,Д., Коза,В., Рууту,Т.,  Русселл,Н.Х., Вердонцк,Л., Дхедин,Н., Витек,А., Боогаертс,М., Винделов,Л., Финке,Ј.,  Дубоис,В., ван Биезен,А., Бранд,Р., де Њитте,Т., & Дрегер,П. (2010) Тхе импацт оф  ХЛА матцхинг он лонг-терм трансплант оутцоме афтер аллогенеиц хематопоиетиц стем  целл трансплантатион фор ЦЛЛ: а ретроспецтиве студѕ фром тхе ЕБМТ регистрѕ.  Леукемиа, 24, 1725-1731.
31.	Моррисон,В.А. (2010) Инфецтиоус цомплицатионс оф цхрониц лѕмпхоцѕтиц леукаемиа:  патхогенесис, спецтрум оф инфецтион, превентиве аппроацхес. Бест Працтице анд  Ресеарцх Цлиницал Хаематологѕ, 23, 145-153.
32.	Осциер,Д., Њаде,Р., Давис,З., Морилла,А., Бест,Г., Рицхардс,С., Елсе,М., Матутес,Е., &  Цатовскѕ,Д. (2010) Прогностиц фацторс идентифиед тхрее риск гроупс ин тхе ЛРФ ЦЛЛ4  триал, индепендент оф треатмент аллоцатион. Хаематологица, 95, 1705-1712.
33.	Поллѕеа,Д.А., Броњн,Ј.М., & Хорнинг,С.Ј. (2010) Утилитѕ оф инфлуенза ваццинатион фор  онцологѕ патиентс. Јоурнал оф  Цлиницал  Онцологѕ, 28, 2481-2490. 
34.	Посписилова,С., Гонзалез,Д., Малцикова,Ј., Трбусек,М., Росси,Д., Катер,А.П., Цѕмбалиста,Ф., Еицххорст,Б., Халлек,М., Дохнер,Х., Хиллмен,П., ван,О.М., Гриббен,Ј., Гхиа,П.,  Монтсеррат,Е., Стилгенбауер,С., & Зенз,Т. (2012) ЕРИЦ рецоммендатионс он ТП53 мутатион аналѕсис ин Цхрониц Лѕмпхоцѕтиц Леукемиа. Леукемиа, 26, 1458-61. 
35.	Прован,Д., Нокес,Т., Аграњал,С., Њинер,Ј., & Њоод,П. Цлиницал гуиделинес фор  Иммуноглобулин Усе.(2008) Департмент оф Хеалтх Публицатион, Лондон.
36.	Ратх,Ј.,  Геислер,Ц.,  Цхристиансен,Ц.Б.,  Хаструп,Н.,  Мадсен,Х.О.,  Андерсен,М.К.,  Педерсен,Л.Б., & Јурландер,Ј. (2008) Епстеин-Барр вирус реацтиватион ис а потентиаллѕ  севере цомплицатион ин цхрониц лѕмпхоцѕтиц леукемиа патиентс њитх поор прогностиц  биологицал маркерс анд флударабине рефрацторѕ дисеасе. Хаематологица, 93, 1424-1426. 
37.	Робак,Т., Јамрозиак,К., Гора-Тѕбор,Ј., Стелла-Холоњиецка,Б., Конопка,Л., Цегларек,Б.,  Њарзоцха,К., Сеферѕнска,И., Писзцз,Ј., Цалбецка,М., Костѕра,А., Дњилењицз- Тројацзек,Ј., Дмосзѕнска,А., Зањилска,К., Хеллманн,А., Здунцзѕк,А., Потоцзек,С.,  Пиотроњска,М., Лењандоњски,К., & Блонски,Ј.З. (2010) Цомпарисон оф цладрибине  плус цѕцлопхоспхамиде њитх флударабине плус цѕцлопхоспхамиде ас фирст-лине тхерапѕ  фор цхрониц лѕмпхоцѕтиц леукемиа: а пхасе ИИИ рандомизед студѕ бѕ тхе Полисх Адулт  Леукемиа Гроуп (ПАЛГ-ЦЛЛ3 Студѕ). Јоурнал оф  Цлиницал  Онцологѕ, 28, 1863- 1869.
38.	Росси,Д., Спина,В., Деамброги,Ц., Раси,С., Лауренти,Л., Стаматопоулос,К., Арцаини,Л.,  Луциони,М., Роцљуе,Г.Б., Џу-Монетте,З.Ѕ., Висцо,Ц., Цханг,Ј., Цхигринова,Е.,  Форцони,Ф., Марасца,Р., Бессон,Ц., Пападаки,Т., Паулли,М., Лароцца,Л.М., Пилери,С.А.,  Гаттеи,В., Бертони,Ф., Фоа,Р., Ѕоунг,К.Х., & Гаидано,Г. (2011) Тхе генетицс оф  Рицхтер сѕндроме ревеалс дисеасе хетерогенеитѕ анд предицтс сурвивал афтер  трансформатион. Блоод, 117, 3391-3401.
39.	Сханафелт ТД, Цалл ТГ. Цуррент аппроацх то диагносис анд манагемент оф цхрониц лѕмпхоцѕтиц леукемиа. Маѕо Цлин Проц 2004;79:388-398.
40.	Синисало,М., Аиттониеми,Ј., Каѕхтѕ,Х., & Вилпо,Ј. (2003) Ваццинатион агаинст инфецтионс ин  цхрониц лѕмпхоцѕтиц леукемиа. Леукемиа & Лѕмпхома, 44, 649-652.
41.	Синисало,М., Вилпо,Ј., Итала,М., Вакеваинен,М., Таурио,Ј., & Аиттониеми,Ј. (2007) Антибодѕ  респонсе то 7-валент цонјугатед пнеумоцоццал ваццине ин патиентс њитх цхрониц  лѕмпхоцѕтиц леукаемиа. Ваццине, 26, 82-87.
42.	Соррор,М.Л., Сторер,Б.Е., Сандмаиер,Б.М., Марис,М., Схизуру,Ј., Мазиарз,Р., Агура,Е.,  Цхаунцеѕ,Т.Р.,  Пулсипхер,М.А.,  МцСњеенеѕ,П.А.,  Њаде,Ј.Ц.,  Бруно,Б.,  Лангстон,А., Радицх,Ј., Ниедерњиесер,Д., Блуме,К.Г., Сторб,Р., & Малонеѕ,Д.Г.  (2008) Фиве-ѕеар фоллоњ-уп оф патиентс њитх адванцед цхрониц лѕмпхоцѕтиц леукемиа  треатед њитх аллогенеиц хематопоиетиц целл трансплантатион афтер нонмѕелоаблативе  цондитионинг. Јоурнал оф Цлиницал Онцологѕ, 26, 4912-4920.
43.	Стилгенбауер,С., Зенз,Т., Њинклер,Д., Бухлер,А., Сцхленк,Р.Ф., Гронер,С., Бусцх,Р.,  Хенсел,М., Духрсен,У., Финке,Ј., Дрегер,П., Јагер,У., Ленгфелдер,Е., Хохлоцх,К.,  Солинг,У., Сцхлаг,Р., Кнеба,М., Халлек,М., & Дохнер,Х. (2009) Субцутанеоус  алемтузумаб ин флударабине-рефрацторѕ цхрониц лѕмпхоцѕтиц леукемиа: цлиницал ресултс  анд прогностиц маркер аналѕсес фром тхе ЦЛЛ2Х студѕ оф тхе Герман Цхрониц  Лѕмпхоцѕтиц Леукемиа Студѕ Гроуп. Јоурнал оф  Цлиницал Онцологѕ, 27, 3994-4001.
44.	Там,Ц.С., О'Бриен,С., Њиерда,Њ., Кантарјиан,Х., Њен,С., До,К.А., Тхомас,Д.А., Цортес,Ј.,  Лернер,С., & Кеатинг,М.Ј. (2008) Лонг-терм ресултс оф тхе флударабине,  цѕцлопхоспхамиде, анд ритуџимаб регимен ас инитиал тхерапѕ оф цхрониц лѕмпхоцѕтиц  леукемиа. Блоод, 112, 975-980.
45.	Тсимберидоу,А.М., О'Бриен,С., Кантарјиан,Х.М., Коллер,Ц., Хагемеистер,Ф.Б., Фаѕад,Л.,  Лернер,С., Буесо-Рамос,Ц.Е., & Кеатинг,М.Ј. (2006а) Ходгкин трансформатион оф  цхрониц лѕмпхоцѕтиц леукемиа: тхе М. Д. Андерсон Цанцер Центер еџпериенце.  Цанцер, 107, 1294-1302. 
46.	Тсимберидоу,А.М., О'Бриен,С., Кхоури,И., Гилес,Ф.Ј., Кантарјиан,Х.М., Цхамплин,Р., Њен,С.,  До,К.А., Смитх,С.Ц., Лернер,С., Фреиреицх,Е.Ј., & Кеатинг,М.Ј. (2006б) Цлиницал  оутцомес анд прогностиц фацторс ин патиентс њитх Рицхтер'с сѕндроме треатед њитх  цхемотхерапѕ ор цхемоиммунотхерапѕ њитх ор њитхоут стем-целл трансплантатион.  Јоурнал оф  Цлиницал  Онцологѕ, 24, 2343-2351. 
47.	Тсимберидоу,А.М., Њен,С., О'Бриен,С., МцЛаугхлин,П., Њиерда,Њ.Г., Феррајоли,А., Фадерл,С.,  Маннинг,Ј., Лернер,С., Маи,Ц.В., Родригуез,А.М., Хесс,М., До,К.А., Фреиреицх,Е.Ј.,  Кантарјиан,Х.М., Медеирос,Л.Ј., & Кеатинг,М.Ј. (2007) Ассессмент оф цхрониц  лѕмпхоцѕтиц леукемиа анд смалл лѕмпхоцѕтиц лѕмпхома бѕ абсолуте лѕмпхоцѕте  цоунтс ин 2,126 патиентс: 20 ѕеарс оф еџпериенце ат тхе Университѕ оф Теџас М.Д.  Андерсон Цанцер Центер. Јоурнал оф  Цлиницал  Онцологѕ, 25, 4648-4656. 
48.	Тсимберидоу,А.М., Њиерда,Њ.Г., Плункетт,Њ., Курзроцк,Р., О'Бриен,С., Њен,С., Феррајоли,А.,  Раванди-Касхани,Ф.,  Гарциа-Манеро,Г.,  Естров,З.,  Киппс,Т.Ј.,  Броњн,Ј.Р.,  Фиорентино,А., Лернер,С., Кантарјиан,Х.М., & Кеатинг,М.Ј. (2008) Пхасе И-ИИ студѕ оф  оџалиплатин, флударабине, цѕтарабине, анд ритуџимаб цомбинатион тхерапѕ ин патиентс њитх Рицхтер'с сѕндроме ор флударабине-рефрацторѕ цхрониц лѕмпхоцѕтиц леукемиа.  Јоурнал оф  Цлиницал  Онцологѕ, 26, 196-203.
49.	Трелеавен,Ј., Геннерѕ,А., Марсх,Ј., Норфолк,Д., Паге,Л., Паркер,А., Саран,Ф., Тхурстон,Ј., & Њебб,Д. (2011) Гуиделинес он тхе усе оф иррадиатед блоод цомпонентс препаред бѕ  тхе Бритисх Цоммиттее фор Стандардс ин Хаематологѕ блоод трансфусион таск  форце.Бритисх Јоурнал оф  Хаематологѕ, 152, 35-51. 
50.	Њассерман,Р.Л., Цхурцх,Ј.А., Петер,Х.Х., Слеасман,Ј.Њ., Меламед,И., Стеин,М.Р., &  Бицхлер,Ј. (2009) Пхармацокинетицс оф а нењ 10% интравеноус иммуноглобулин ин  патиентс рецеивинг реплацемент тхерапѕ фор примарѕ иммунодефициенцѕ. Еуропеан  Јоурнал оф  Пхармацеутицал Сциенцес, 37, 272-278.
51.	Ѕри,О.Е., Торфосс,Д., Хунгнес,О., Тиеренс,А., Њаален,К., Нордоѕ,Т., Дудман,С.,  Киландер,А., Њадер,К.Ф., Остенстад,Б., Екангер,Р., Меѕер,П., & Колстад,А. (2011)  Ритуџимаб блоцкс протецтиве серологиц респонсе то инфлуенза А (Х1Н1) 2009  ваццинатион ин лѕмпхома патиентс дуринг ор њитхин 6 монтхс афтер треатмент. Блоод,  118, 6769-6771.
52.	Занотти,Р., Фраттини,Ф., Гхиа,П., Висцо,Ц., Замо,А., Пербеллини,О., Стелла,С., Фаццо,М.,  Гиаретта,И., Цхилоси,М., Пиззоло,Г., & Амбросетти,А. (2010) ЗАП-70 еџпрессион ис  ассоциатед њитх инцреасед риск оф аутоиммуне цѕтопениас ин ЦЛЛ патиентс. Америцан  Јоурнал оф Хематологѕ, 85, 494-498.
53.	Маија Итäлä-Ремес, Артицле ИД: ебм00320 (015.043) © 2012 Дуодецим Медицал Публицатионс Лтд

1.	ЕБМ Гуиделинес, 02.06.2009
2.	Упатството треба да се ажурира на две  години.
3.	Предвидено следно ажурирање до јуни 2014 година.

ХРОНИЧНА МИЕЛОИЧНА ЛЕУКЕМИЈА (ХМЛ)
•	Основи
•	Епидемиологија
•	Етиологија
•	Дијагностички критериуми
•	Диференцнијална дијагноза
•	Клиничка слика и лабораториски наоди
•	Основни иследувања
•	Компликации
•	Тек на болеста и прогноза
•	Лекување и следење
•	Поврзани извори
•	Референци

ОСНОВИ 
•	ХМЛ е споро прогредирачко заболување на хематопоетската стем клетка и се карактеризира со значајно покачен број на леукоцитите и акумулација на сите форми на зрели и незрели гранулоцити во периферната крв и коскената срцевина. Честопати бројот на мегакариоцитите (во коскената срцевина) и тромбоцитите (во периферната крв) исто така е наголемен.
•	Проблемот на диференцијалната дијагноза е да се препознаат ретките случаи на ХМЛ меѓу многу честите случаи на неутрофилија.
•	За поставување на дијагноза неопходен и доволен е наод на Филаделфија хромозом или соодветната генетска абнормалност (БЦР/АБЛ1) во специјализирана лабораторија.
ЕПИДЕМИОЛОГИЈА
•	Приближно еден нов случај /75.000 возрасни/годишно
•	ХМЛ опфаќа 20% од сите леукемии
•	Инциденцата на ХМЛ кај жени и мажи не се разликува
•	Повеќето пациенти се на возраст од 30-60 години, а максималната инциденца е приближно на возраст од 55 години.Болеста ретко се јавува кај деца
ЕТИОЛОГИЈА
•	Непозната кај поединечните случаи
ДИЈАГНОСТИЧКИ КРИТЕРИУМИ
•	Филаделфија хромозом (хромозомска транслокација 9:22) или соодветната генетска абнормалност (БЦР/АБЛ)
ДИФЕРЕНЦИЈАЛНА ДИЈАГНОЗА
•	Други леукоцитози (инфекции, ткивна некроза, неоплазми, други миелопролиферативни заболувања)
КЛИНИЧКА СЛИКА И ЛАБОРАТОРИСКИ НАОДИ
•	Кај повеќето пациенти болеста е асимптоматска; дијагнозата се поставува по случаен наод кога се прави преглед на крвна слика поради друга причина.
•	Леукоцитоза која постојано расте
•	Анемија
•	Понекогаш спленомегалија (голема туморска маса)
•	Понекогаш симптоми и знаци кои се јавуваат при хиперметаболизам, како што се ноќно потење, лесно покачена температура, слабост, загуба на телесна тежина
•	Болеста има три фази: хронична фаза, фаза на акцелерација и фаза на трансформација во акутна леукемија (бластна криза). Понекогаш болеста за првпат се открива во фаза на бластна криза.

ЛАБОРАТОРИСКИ НАОДИ
•	Кореспондираат со фазата на болеста
•	Леукоцитоза во крвта, зрели гранулоцити, понекогаш прекурзори на гранулоцити и понекогаш исто така и тромбоцитоза.
•	Бластна криза: бласти >20% во периферна крв или коскена срцевина

ОСНОВНИ ИСЛЕДУВАЊА
•	Крвна слика 
•	Преглед на коскена срцевина со морфолошка анализа и кариотип со анализа на Г траки (Г-бандинг)1 за Филаделфија хромозом и било флуоресцентна ин-ситу хибридизација (ФИСХ)2 или полимераза верижна реакција (ПВР) за детекција на фузиониот БЦР-АБ1 ген.
•	Ултрасонографија на абдомен (големина на слезенката)
•	Урати во серум или плазма (понекогаш хиперурикемија, а исто така симптоми на гихт)
•	Лактат дехидрогеназа (прилично добро ја одразува туморската маса на болеста)
•	Серумски креатинин
Специфична дијагноза се потврдува со анализа на хромозоми и/или анализа на фузиониот ген
КОМПЛИКАЦИИ
•	Крварења (ретки)
•	Тромбози и инфаркти како резултат на леукостазата (ретки)
•	Без лекување бластната криза се јавува како природна фаза во текот на болеста.
ТЕК НА БОЛЕСТА И ПРОГНОЗА
•	Медијаната на времето на преживување денес не се знае; најверојатно е преку 10 години доколку во лекувањето се користат инхибитори на тирозин киназа.
•	
•	
ЛЕКУВАЊЕ И СЛЕДЕЊЕ

Лекување во хронична фаза на ХМЛ

•	Лекувањето го планира хематолог.
•	Прволиниска терапија за сите пациенти во хронична фаза на болеста е иматиниб 400 мг/д (инхибитор на тирозин киназа). 
•	Широко прифатена цел на терапијата е да се постигне комплетен цитогенетски одговор (КЦгО) после 18 месеци. Во ИРИС студијата после следење од 8 години единствено 3% од пациентите кај кои е постигнат КЦгО имале прогресија на болеста.
•	Придржувањето кон препишаната доза на лек е важен фактор за постигнување на оптимален одговор
o	само 14% од пациентите земаат 100% од препишаната доза
o	кај пациенти со субоптимален одговор процентот на непридржување е до 23%
o	непридржувањето е единствен независен прогностички фактор за непостигнување на комплетен молекуларен одговор на стандардна доза на иматиниб
o	пациенти кои земаат помалку од 85% од препишаната доза имаат поголема веројатност за цитогенетски релапс (27%) после две години лекување.

Табела 1. Дефиниција на одговор на терапија со Иматиниб

	Оптимален	Субоптимален	Без одговор	
По 3 месеци	КХО	< КХО	Без КХО	
По 6 месеци	≥ПЦгО	< ПЦгО	Без ЦгО	
По 12 месеци	КЦгО	< КЦгО	< ПЦгО	
По 18 месеци	≥ММоО	< ММоО	< КЦгО	
Во било кое време	Нема губење на одговор на терапија	Губење на ≥ММоО
Мутации а	Губење на КХО
Губење на КЦгО
Мутации б	

КХО комплетен хематолошки одговор (леукоцити <10х109/л; периферна размаска без незрели гранулоцити и <5% базофили; тромбоцити <450х10х109/л; слезенка не се палпира).
ПЦгО парцијален цитогенетски одговор (Пх+ метафази 1-35%).
КЦгО комплетен цитогенетски одговор (отсуство на Пх+ метафази)
ММоО мајорен молекуларен одговор (БЦР-АБЛ/АБЛ <0.1% според меѓународната скала, одредено со квантитативна РТ-ПВР).
Мутации а сеуште сензитивни на иматиниб.
Мутации б сеуште резистентни на иматиниб.

•	Нема податоци за оптималното траење на терапијата со иматиниб, терапијата може да се прекине само во случаи кога постои комплетен молекуларен одговор и пациентот е вклучен во клиничка студија.

Резистенција на Иматиниб

Примарна резистенција
•	Примарна хематолошка резистенција (без хематолошки одговор по 3-6 месеци) е ретка.
•	Примарна цитогенетска резистенција (без било каков цитогентски одговор по 6 месеци, без ПЦгО на 12 месеци и без КЦгО на 18 месеци) се јавува кај 15-25% од пациентите.

Секундарна резистенција
•	Најчест механизам за појава на секундарана резистенција се точкасти мутации во АБЛ делот на фузиониот БЦР-АБЛ ген. Тие се единствениот независен прогностички фактор за губиток на коплетниот цитогенетски одговор. Појава на мутација го зголемува ризикот од прогресија на болеста за приближно 4 пати.
•	
•	Присуство на мутацијата Т315И доведува до резистенција на иматиниб, дасатиниб и нилотиниб. Прогнозата на вакви пациенти зависи од клиничката фаза на болеста. Многу пациенти во хронична фаза имаат индолентен ток и преживувањето на 2 години е 87%, додека во АФ или БФ прогнозата е лоша без оглед на Т315И статусот.
•	Околу 46% од пациентите со резистенција на иматиниб немаат мутации во АБЛ генот, што укажува дека во овие случаи механизмот на резистенција е мултифакториелен (активација на кинази од СРЦ фамилијата, појава додатни хромозомски аберации во Пх+ клетките).
•	Мутационите анализи помагаат да се одвојат подгрупи на пациенти за кои е потребно внимателно следење бидејќи ризикот за прогресија на болеста е висок, како и за одредување на групи на пациенти за кои доаѓа во предвид трансплантација на матични хематопоетски клетки.
Третман на резитенција на иматиниб

•	Покачување на дозата на иматиниб на 800 мг/д.
o	делува само во некои случаи на примарна резистенција
o	ефикасно е кај пациенти во хронична фаза кај кои има субоптимален цитогенетски одговор или дошло до цитогенетски релапс.
o	веројатноста за одговор е мала доколку има губиток на хематолошкиот одговор или со стандардна доза на иматиниб никогаш не бил постигнат цитогенетски одговор.
•	Второлиниски инхибитори на тирозин киназа нилотиниб3 и дасатиниб4 се ефикасни кај пациенти со резистенција или интолеранција на иматиниб.
•	
•	
Следење на терапијата со иматиниб

•	Цитогенетика, сензитивност од 5% доколку се анализираат 20 метафази.
•	Доколку не е можно да се добијат метафази се користи флуоресцентна ин-ситу хибридизација (ФИСХ), стапка на лажно позитивни резултати 1-10%.
•	Молекуларен одговор
o	Мајорен молекуларен одговор се дефинира како намалување на односот на БЦР-АБЛ/АБЛ транскриптите за 3 единици на логаритамска скала споредено со меѓународно дефинирана основна вредност за ХМЛ.
o	Прогресија на болеста е ретка кај пациенти кај кои е постигнат ММоО во било кој период од давањето на иматиниб.
o	Веројатноста за губење на КЦгО кај пациенти со ММоО или КМоО е 5% односно 4% во споредба со 33% кај кои ММоО не е постигнат.
•	Покачување на нивото на БЦР-АБЛ/АБЛ транскриптите може да укаже на појава на мутации. Ризикот од прогресија на болеста е најголем кај пациенти со губење на ММоО и покачување на нивото на транскрипти за една единица на логаритамска скала, или кај пациенти кај кои никогаш не е постигнат ММоО и покачување на нивото на транскрипти за една единица на логаритамска скала.
•	Мутациони анализи5
o	Докажување на мутации во  АБЛ доменот на БЦР/АБЛ генот оди во прилог на резистенција на иматиниб и има значење за одредување на натамошното лекување на пациентите.
o	
o	Мутации се откриваат кај 43% од пациенти резистентни на иматиниб, од кои  кај 14% се работи Т315И за мутација.
o	Кај пациенти резистентни на иматиниб со мутации Ф359В, Ѕ253Х и Е255К/В при третман со нилотиниб се јавува релапс.
o	Пациенти резистентни на иматиниб со мутации Ф317Л, В299Л се помалку сензитивни на дасатиниб.
o	Мутацијата Т315И предизвикува резистенција и на нилотиниб и на дасатиниб.

Табела 2 Препораки за следење на терапија со инхибитори на тирозин киназа и мутациони анализи

Тест	Препораки	
Цитогенетика од коскена срцевина	•	При дијагноза. Доколку не е можно добивање аспират тогаш ФИСХ од периферна крв.
•	Доаѓа во предвид по 3 месеци кај пациенти без КХО.
•	На 6, 12 и 18 месеци од почетокот на терапијата. Доколку КЦгО се постигне порано од 12 или 18 месеци нема потреба од повторување на цитогенетиката.
•	Покачување на нивото на БЦР-АБЛ транскриптот за една логаритамска единица, а без ММоО	
Квантитативна РТ-ПВР	•	При дијагноза за одредување на почетното ниво
•	На секои 3 месеци додека постои одговор на лекувањето. Откако се постигне КЦгО , на секои 3 месеци во тек на 3 години, а потоа на секои 3-6 месеци
•	При ММоО доколку дојде до пораст за една логаритамска единица на БЦР-АБЛ транскриптите, анализата треба да се повторува на 1-3 месеци.	
Анализи на мутациони статус во АБЛ доменот	•	При незадоволителен почетен одговор (отсуство на КХО на 3 месеци, отсуство на ПЦгО на 6 месеци, КЦгО на 12 месеци) или при било каков знак за губење на одговорот (хематолошки или цитогенетски релапс, покачување на нивото БЦР-АБЛ на транскрипти за една логаритамска единица и губење на ММоО).
•	Прогресија на болеста во АФ или БФ.	

Табела 3 Тераписки можности врз основа на мутациониот статус на БЦР-АБЛ

Мутација	Препорака за третман	
Т315И	Трансплантација на матични хематопетски клетки; вклучување во клиничка студија	
В299Л, Т315А, Ф317Л/В/И/Ц	Предност има нилотиниб во однос на дасатиниб	
Ѕ253Х, Е255К/В, Ф359В/Ц/И	Предност има дасатиниб во однос на нилотиниб	
Било која друга мутација	Високи дози иматиниб или нилотиниб или дасатиниб	

Табела 4 Препораки за следење на одговор на терапија со инхибитори на тирозин киназа ТКИ

Одговор	Препорака	
•	КХО на 3 месеци
•	КЦгО или ПЦгО на 6 месеци
•	КЦгО на 12 или 18 месеци	•	иматиниб во иста доза
•	доколку пациентот е на второлиниски ТКИ се продолжува со иста доза	
•	< од ПЦгО на 6 месеци
•	ПЦго на 12 месеци	•	покачување на дозата на иматиниб на 800 мг доколку се толерира или
•	се вклучува второлиниски ТКИ
•	доколку пациентот е на второлиниски ТКИ се продолжува со иста доза	
•	Нема КХО на 3 месеци
•	Нема ЦгО на 6 месеци
•	<ПЦгО или без цитогенетски одговор на 12 месеци
•	ПЦгО на 18 месеци	•	дали пациентот го зема лекот; проверка на интеракција на лекови
•	доаѓа во предвид анализа на мутации на 3 или 6 месеци. Анализите на мутации се препорачуваат на 12 или 18  месеци
•	доколку претходна терапија е иматиниб се отпочнува нилотиниб или дасатиниб, доколку се дава второлиниски ТКИ се вклучува алтернативниот лек (дасатиниб место нилотиниб, или нилотиниб место дасатиниб)
•	се прави проценка за можна ТХСК во зависност од одговорот на терапијата со ТКИ
•	вклучување во клиничка студија	
Цитогенетски релапс на 12 или 18 месеци	•	дали пациентот го зема лекот; проверка на интеракција на лекови
•	се препорачува мутациона анализа
•	покачување на дозата на иматиниб на 800 мг доколку се толерира
•	доколку претходна терапија е иматиниб се отпочнува нилотиниб или дасатиниб, доколку се дава второлиниски ТКИ се вклучува алтернативниот лек (дасатиниб место нилотиниб, или нилотиниб место дасатиниб)
•	се прави проценка за можна ТХСК во зависност од одговорот на терапијата со ТКИ
•	вклучување во клиничка студија	
 
Лекување на напредната фаза на ХМЛ
Фаза на акцелерација (АФ)
•	Податоците за ефикасност на применетата терапија се добиени од студии кои ги користат модифицираните критериуми на СЗО за фаза на акцелерација
•	СЗО критериуми
o	10-19% бласти во периферна крв или коскена срцевина
o	≥20% базофили во периферна крв
o	перзистентна тромбоцитопенија (<100х109/л) која не поврзана со терапија
o	перзистентна тромбоцитемија (>1000х109/л) без одговор на терапија
o	зголемување на спленомегалијата и леукоцитозата без одговор на терапија
•	Модифицирани критериуми
o	>15% бласти во периферна крв
o	 ≥ 30% бласти и промиеолоцити во периферна крв
o	≥20% базофили во периферна крв
o	тромбоцитопенија (<100х109/л) 
o	клонална еволуција 

Бластна фаза на ХМЛ (БФ)
•	Критериуми
o	≥20% бласти во периферна крв или коскена срцевина
o	присуство на екстрамедуларна пролиферација на бласти
o	големи фокуси или групни на бласти во биопсија на коскена срцевина
•	Приближно 50% се миелоиден поттип, 25% се лимфоидни, а останатите се недиреференцирани.

Лекување

•	Пред да се отпочне третман кај пациенти со напредната фаза на ХМЛ потребно е да се направат цитогенетски анализи на коскена срцевина и мутациони анализи.
•	За сите пациенти во АФ или БФ се препорачува вклучување на пациентите во клинички студии.
•	Стапката на одговор кај АФ со високодозна хемотерапија се движи помеѓу 30-60%.
•	Со давање на иматиниб во дози од 600 до 800 мг/д долготрајни одговори се постигнуваат кај околу 20% од болните, кај останатите лекот или е неефикасен или доаѓа до прогресија на болеста. Вкупното преживување при следење од 48 месеци е 45%, медијана на време до прогресија на болеста е 22 месеци. Доколку се постигне мајорен цитогенетски одговор по 3 месеци веројатноста за преживување после 48 месеци е 74%.
•	Второлиниски ТКИ во напредната фаза на болеста даваат мајорен цитогенетски одговор кај значителен број на пациенти. Едновремено постигнување на КХО и МЦгО дава преживување од 77% на две години, додека 37% пациентите кај кои не е постигнат КХО, а постои МЦгО преживуваат. За последната група на пациенти треба да се разгледаат алтернативни терапии.
•	Де ново бластна фаза на ХМЛ треба да се лекува со комбинација од иматиниб или дасатиниб и хемотерапија.
•	Пациенти со прогресија на болеста (губење на КХО или цитогенетски одговор, прогресија во АФ или БФ) изборот на ТКИ зависи од претходната терапија и/или мутациониот статус. Дасатиниб 140мг/д или нилотиниб 2х400 мг/д се соодветни опции.
•	За пациенти со миелоидна или лимфоидна БФ се препорачува давање на ТКИ со или без хемотерапија, а потоа доколку е можна, трансплантација на хематопоетски матични клетки.

Улога на трансплантација во лекувањето на ХМЛ

Хронична фаза на ХМЛ
•	Се препорачува кај пациенти со Т315И мутација, кои не реагираат на иматиниб, нилотиниб или дасатиниб.
•	Сите пациенти кај кои прволиниска терапија со ТКИ не дала одговор, а во зависност од одговорот на второлиниски ТКИ:
o	нема КХО после 3 месеци
o	нема цитогенетски одговор после 6 месеци
o	отсутен или минорен цитогенетски одговор по 12 месеци
o	ПЦгО по 18 месеци
o	цитогенетски релапс по 12 до 18 месеци

Прогресија на болеста
•	Во случај на прогресија на болеста после давање на прволиниски ТКИ.
 
ПОВРЗАНИ ИЗВОРИ
•	Сумарни докази
•	Интернет извори
Сумарни докази
•	
•	Кај пациенти со Филаделфија позитивна ХМЛ вклучувањето на интерферон алфа во терапевтскиот протокол дава значително подобро петгодишно преживување откако само стандардна хемотерапија (ннд = А )
Интернет извори
•	Беса ЕЦ, Њоерманн У. Цхрониц мѕелогеноус леукаемиа. еМедицине
•	Цхрониц мѕелоцѕтиц леукемиа (ЦМЛ). Мерцк Мануал Онлине
•	Цхрониц мѕелоид леукемиа. Орпханет ОРПХА521

РЕФЕРЕНЦИ
1.	Друкер БЈ, Талпаз М, Реста ДЈ, Пенг Б, Буцхдунгер Е, Форд ЈМ, Лѕдон НБ, Кантарјиан Х, Цапдевилле Р, Охно-Јонес С, Сањѕерс ЦЛ. Еффицацѕ анд сафетѕ оф а специфиц инхибитор оф тхе БЦР-АБЛ тѕросине кинасе ин цхрониц мѕелоид леукемиа. Н Енгл Ј Мед 2001 Апр 5;344(14):1031-7. 
2.	Алварез РХ, Кантарјиан Х, Цортес ЈЕ. Тхе биологѕ оф цхрониц мѕелогеноус леукемиа: имплицатионс фор иматиниб тхерапѕ. Семин Хематол 2007 Јан;44(1 Суппл 1):С4-14. 
3.	Сцхиффер ЦА. БЦР-АБЛ тѕросине кинасе инхибиторс фор цхрониц мѕелогеноус леукемиа. Н Енгл Ј Мед 2007 Јул 19;357(3):258-65.
4.	Киммо Поркка Артицле ИД: ебм00321 (015.040) © 2012 Дуодецим Медицал Публицатионс Лтд.
5.	Баццарани М, Саглио Г, Голдман Ј ет ал. Еволвинг цонцептс ин тхе манагемент оф цхрониц мѕелоид леукемиа: рецоммендатионс фром ан еџпорт панел оф бехалф оф тхе Еуропеан ЛеукемиаНет. Блоод 2006; 108: 1809–1820.
6.	Баццарани, М. анд Дреѕлинг, М. Он бехалф оф тхе ЕСМО Гуиделинес Њоркинг Гроуп. Цхрониц мѕелоид леукаемиа: ЕСМО Цлиницал Працтице Гуиделинес фор диагносис, треатмент анд фоллоњ-уп. Анн Онцол 2010; 21 (суппл 5): в165-в167.
7.	НЦНН Цлиницал Працтице Гуиделинес ин Онцологѕ (НЦНН Гуиделинес). Цхрониц Мѕелогеноус Леукемиа. Версион И.2013. Достапно на хттп://њњњ2.нцнн.орг/

1.	ЕБМ-Гуиделинес, 19.06.2010 
2.	Упатството треба да се ажурира на две години.
3.	Предвидено следно ажурирање до јуни 2014 година.

ЛЕУКЕМИЈА НА ВЛАКНЕСТИ КЛЕТКИ  (ХАИРЅ ЦЕЛЛ)
•	Основи 
•	Дефиниција
•	Епидемиологија
•	Етиологија
•	Дијагностички критериуми
•	Диференцијална дијагноза 
•	Клиничка слика и лабораториски наоди
•	Примарни иследувања
•	Одредување на стадиум и прогностички карактеристики 
•	Компликации
•	Следење 
•	Третман 
•	Тераписки режими
•	Референци

ОСНОВИ 
•	Запомни дека леукемијата на влакнести клетки (ЛВК) е ретка причина за хиперспленизам
ДЕФИНИЦИЈА
•	Леукемијата на влакнести клетки (ЛВК) е ретко хронично лимфопролиферативно заболување на Б-лимфоцитите кои имаат јасно видливи цитоплазматски испустоци и кои ја инфилтрираат коскената срцевина и слезенката. Влакнести клетки и моноцитопенија во периферната крв и карактеристична инфилтрација на коскената срцевина следена со зголемено присутво на ретикулински влакна во стромата се типични. Заболените индивидуи се често мажи на средна возраст со клиничка слика на панцитопенија, спленомегалија или сериозни рекурентни инфекции.
ЕПИДЕМИОЛОГИЈА
•	ЛВК ги сочинува само  2% од сите форми на леукемија, а 8% ако се земат во предвид само леукемиите на зрели Б и Т клетки
•	Се јавува 6-10 поретко од  хроничната лимфатична леукемија 
•	Најчесто се јавува на средна возраст, медијаната изнесува 50 години.
•	Соодност мажи:жени изнесува 4.5:1. 
ЕТИОЛОГИЈА
•	Непозната
•	Кај пациентите со ЛВК почеста е претходна изложеност на зрачење и органски растворувачи во однос на здравата популација.
ДИАГНОСТИЧКИ КРИТЕРИУМИ
•	Докажување на карактеристични влакнести клетки во периферната крв
•	Карактеристична инфилтрација на коскениот мозок со влакнести клетки
Дијагностички тестови
•	Периферна размаска
•	Биопсија на коскена срцевина со специјални имунохистохемиски боења на пресеците: ЦД20, ЦД72 (ДБА44), ТРАП (тартарат-резистентна кисела фосфатаза).
•	Проточна цитометрија на суспензија од клетки од периферена крв или коскена срцевина со панел од моноклонални антитела: 
o	Панел за Б-клетки: ЦД19, ЦД20, ЦД22, Смлг
o	Панел за ЛВК: ЦД11ц, ЦД25, ЦД103, ЦД123.
•	Во минатото цитохемиското докажување на ТРАП било од корист, но со достапноста на моноклонални антитела кои реагираат со ТРАП оваа анализа не неопходна.
ДИФЕРЕНЦИЈАЛНА ДИЈАГНОЗА
•	Останатите состојби што се манифестираат со панцитопенија, спленомегалија, хиперспленизам и миелофиброза 
•	Варијанти на ЛВК. Варијантите на ЛВК имаат назначена леукоцитоза 40-60џ109/л, немаат моноцитопенија, имаат различен имунофенотип и тераписки пристап (рефрактерни се на третман со Интерферон a и ретко се постигнува емисија со пентостатин или кладрибин)
•	Спленичен лимфом на циркулурачки вилозни лимфоцити
КЛИНИЧКА СЛИКА И  ЛАБОРАТОРИСКИ НАОДИ
•	Симптоми предизвикани од цитопени, имунодефициенција и туморска маса 
o	Слабост 
o	Крварења (тромбоцитопенија и тробоцитопатија) 
o	Инфекции
o	Абдоминален дискомфорт 
•	Екстрамедуларни туморски инфилтрати 
o	Спленомегалија (60-70%) 
o	Хепатомегалија (40-50%) 
o	Абдоминална лимфаденопатија (10%) со компјутеризирана томографија 
•	Лабораториски наоди
o	Леукоцити <5 х 109/л(65%)
o	Влакнести  клетки во периферната размаска (95%)
o	Моноцитопенија < 0.1 х 109/л (90%)
o	Тромбоцитопенија (80%)
•	Неутропенија < 1 х 109/л (75%)
•	Анемија Хб <100 г/л (70%) 
ПРИМАРНИ ИСЛЕДУВАЊА
•	Крвна слика и периферна размаска1
•	Биопсија на коскена срцевина со аспирација (најчесто се добива “дрѕ тап”)1
•	Имунофенотипизација со проточен цитометар тредба секогаш да се прави кога е достапен течен материјал и се користат антитела за ЦД 11с, ЦД 25, ЦД 103 и ЦД 123 доколку постои сомнение за ЛВК.  Позитивитет за 3 или четири од овие антитела овозможува разликување на ЛВК (скор 3-4) од други Б-клеточни заболувања (скор 0-1).
•	Имунохистохемија на биопсија на коскена срцевина со ЦД 20 и ДБА.44.
•	Ултрасонографија на абдоменот

ОДРЕДУВАЊЕ НА СТАДИУМ И ПРОГНОСТИЧКИ КАРАКТЕРИСТИКИ
•	Не постои широко прифатен систем за одредување на стадиум кај ЛВК. 
•	Болеста ја зафаќа коскената срцевина и слезенката и напредува споро.
•	Прогнозата зависи од:
o	Степенот на инфилтрација на коскениот мозок
o	Големината на спленомегалијата
o	Анемија (<100 г/л), неутропенија (< 1 х 109/л) и тромбоцитопенија (< 100 х 109/л) во било која комбинација се асоцирани со релативно полоша прогноза.
•	Присуство на абдоминална лимфаденопатија
o	Асоцирана е со полош одговор на терапија, се среќава кај 9% при дијагнозата а при релапс на болеста инциденцата расте
•	Одговорот на терапија
o	Во мултиваријантни анализи постигнувањето на комплетна ремисија (КР) во однос на парцијална ремисија (ПР) е фактор кој најсигнификантно е асоциран со преживување без прогресија на болеста.

КОМПЛИКАЦИИ
•	Анемија
•	Хеморагии
•	Инфекции 
ТРЕТМАН  
•	Кај повеќето пациенти за корекција на цитопениите и пропратните симптоми на анемија, инфекции и крварења ќе биде потребна терапија. Ризикот од опортунистички инфекции кај пациенти со моноцитопенија +/- неутропенија е висок така што и кај асимптоматски пациенти може да се земе предвид рано отпочнување на третман.
Главни индикации за третман се:
•	Симптоматски цитопении
•	Болна спленомегалија
Пурински аналози како примарен третман
1. Одговор на терапијата
•	Два пурински аналози се главни лекови во третманот на ЛВК кладрибин и пентостатин2. Со било кој од лековите се постигнува висок процент на КР >80%, овие ремисии се долготрајни и медијаната на преживување без прогресија на болеста (ПФС)  во повеќето студии е над 10 години,
•	Кладрибин никогаш не бил споредуван со пентостатин во големи рандомизирани клинички студии. Во долготрајната студија на следење на Елс и сор. 2009 не е покажана разлика во исходите помеѓу овие два лека. Медијаната на ПФС била 16 години.
•	Вкупното преживување на 5 години се движи помеѓу 95 и 98%.
•	
•	Медијаната на периодот без релапс кај пациенти кај кои е постигната КР е значително подолг во споредба со пациентите каде е постигната ПР. Од овие причини третманот со било кој од овие лекови треба да се повтори до постигнување на КР. За постигнување на КР кај пациенти на кои им се потребни мултипни апликации на пентостатин или втор циклус на кладрибин додавање на 6-8 дози на ритуксимаб (било истовремено или по завршување на давањето на пурински аналози) помага да се постигне целта.

2.	Протокол за давање на терапијата
•	Пред да се отпочне третман со пурински аналози секогаш кога е можно прво треба да се третира активната инфекција доколку постои.
•	Пациентите лекувани со кладрибин или пентостатин доживотно треба да примаат озрачени крвни продукти со цел да се спречи појава на болеста на графт-против-домакинот поврзана со трансфузија3.
•	Пациентите треба да бидат информирани за потребата од примање на озрачени крвни продукти, да им се даде соодветен документ со предупредување и во информатичкиот систем на трансфузиолошката служба да се внесе соодветно предупредување.

2а. Пентостатин
o	4 мг/м2 на секои две недели до постигнување на максимален одговор плус 1 до 2 екстра дози
o	се дава доколку клиренсот на креатинин е нормален (> 60 мл/мин), при клиренс 40 -60 мл/мин дозата се преполовува
o	потребни се антиеметици, при појава на лимфопенија (лимфоцити < 1 х 109/л) се отпочнува профилакса со котримоксазол која се продолжува во наредните 6 месеци.
2б. Кладрибин
o	Постојат повеќе протоколи за давање на кладрибин: континуирана и.в. инфузија во тек на 7 дена, двочасовни дневни и.в. инфузии 5 последователни дена, дневни супкутани инекции во тек на 5 дена, неделни супкутани инекции во тек на 5 до 6 последователни недели.
o	Податоците за долготрајното преживување се добиени од студии каде се давани континуирани и.в. инфузии на кладрибин во тек на седум дена. Иницијалните податоци добиени од студиите со супкутана апликација или давање во и.в. болус се многу слични со оние од континуирана и.в. апликација.
o	Заради лесниот начин на давање и намалената утилизација на ресурси разумно е да се користи супкутаниот начин на апликација како прволиниска терапија во дози од 0.14 мг/кг/ден во тек на 5 дена.
o	Се препорачува едновременото давање на други лекови да се сведе на минимум заради честата појава на исипи по кожата.
o	По завршувањето на третманот се отпочнува со давање на котримоксазол (за превенција на инфекција со пнеумоцистис, 960 мг 3 х неделно) и ацикловир, 3 х 200 мг/д, за превенција на реактивација на херпес вируси.

3.	Проценка на одговорот на третманот

•	Проценка се прави со биопсија на коскена срцевина која се изведува откако крвната слика се нормализира (со исклучок на лимфопенијата.
•	КР се дефинира како отсутво на влакнести клетки во периферната размаска и коскената срцевина, повелкување на органомегалијата и цитопениите. При имунохистохемиските анализи не треба да има групирање (≥ 3 клетки) кои се ЦД 20 + или ДБА.44 +.
•	ПР се дефинира како нормализација на цитопениите заедно со најмалку 50% подобрување и на органомегалијата и на инфилтрацијата во коскената срцевина, а во отсуство на циркулирачки влакнести клетки.
•	После давање на кладрибин проценката се прави најмалку после 4  месеци (обично после 4-6 месеци). Доколку постои ПР за постигнување на КР може да биде потребно давање на втор циклус на кладрибин кој обично се дава најмалку 6 месеци од завршетокот на претходната апликација. При давањето на вториот циклус на кладрибин може да дојде во предвид давање на ритуксимаб.
•	При давање на пентостатин проценката се прави со биопсија на коска после дадени 8-9 циклуси и после нормализацијата на крвната слика (лимфопенија може да перзистира). Доколку е постигната ремисија се препорачува давање на уште една до две натамошни дози на лекот.

Третман при релапс

•	Кај повеќето пациенти со релапс втора ремисија на болеста се постигнува доколку повторно се лекуваат било со пентосаттин или кладрибин.
•	Доколку првата ремисија траела кратко, < 2 години се користи алтернативниот лек.
•	Доколку првата ремисија траела подолго, > 2 години се дава истиот лек.
•	Покажано е дека траењето на КР е еднакво било да се постигнати со прволиниска, вторлиниска или третолиниска терапија, но се намалува процентот на постигнати КР после секој нареден циклус на терапија. Оттаму се сугерира давање на пентостатин или кладрибин заедно со ритуксимаб кај пациенти со релапс.

Минимална резидуална болест

•	Ерадикацијата на минималната резидуална болест не треба да биде цел на лекувањето, освен во случај кога се работи за клиничка студија.

Интерферон 

•	Денес ретко се користи во третманот на ЛВК со оглед на одличните резултати добиени со пуринските аналози.
•	Примената му е ограничена на пациенти со тешка панцитопенија кај кои постои итна потреба за подобрување на цитопениите што е можно побргу.
•	Даван во дози од 3МУ 3 пати неделно ќе доведе до постепно подебрување на бројот на крвните елементи и ќе го олесни натамошното давање на било кој од пуринските аналози.
•	Терапија на одржување не се препорачува заради ограничената ефикасност и бројните несакани ефекти кои влијаат неповолно врз квалитетот на животот на пациентот.

Фактори на раст

•	Г-ЦСФ може да се користи за лекување на тешка неутропенија (<0.5 х 109/л) пред, во тек и/или после давање било на пентостатин или кладрибин.
•	Рутинското давање не се препорачува бидејќи иако се постигнува намалување на бројот на денови со неутропенија не се намалува бројот на денови со фебрилност ниту се намалува користењето на антибиотици.

Спленектомија

•	Главна индикација за спленектомија е значајна спленомегалија (> 10 цм под левото ребро) во присуство на ниска инфилтрација во коскената срцевина.
•	Некои пациенти (2% од сите пациенти и 15% од пациентите со спленектомија) можат да останат во клиничка ремисија со нормални вредности на крвната слика и до 15 до 25 години.
•	Се препорачува да се сочека најмалку 6 месеци после спленектомијата пред да се донесе одлука за отпочнување на било која друга терапија. Постепено покачување на бројот на циркулирачки влакнести клетки е одлика на прогредирачка болест.
•	Доколку дојде до нормализирање на крвната слика и пациентот остане без симптоми натамошното лекување може безбедно да се одложува.

Рефрактерна болест

•	Пациентите кои се рефрактерни на кладрибин или пентостатин се лекуваат со ритуксимаб во дози од 375 мг/м2 неделно, во тек на 8 недели.
•	Нема доволно податоци за да се препорача давање на алтернативен пурински аналог заедно со ритуксимаб.

Варијанта на леукемија на влакнести клетки (ЛВК-в)

•	Се работи за ретко Б-клеточно лимфопролиферативно заболување за кое се смета дека не е поврзано со ЛВК и во класификацијата на СЗО од 2008 год. е одвоено во посебна категорија. Се разгледува заради важноста во диференцијалната дијагноза и различниот одговор на стандардната терапија која се користи кај ЛВК (резистенција кон интерферон , ретко постигнување на КР било со кладрибин, било со пентостатин).

•	ЛВК-в се разликува од ЛВК според:

o	присуство на леукоцитоза (40-60 х 109/л)
o	отсуство на моноцитопенија
o	клетките се големи и имаат влакнести испустоци, но карактеристиките на јадрото се слични на Б пролимфоцитна леукемија
o	помала количина на ретикулински влакна (лесно се добива аспират од коскена срцевина)
o	имунофенотипот ЦД 25 и ЦД 123 се по правило негативни, ЦД 103 ретко е експримиран, а ЦД 11с е скоро секогаш позитивен.

•	Хистологијата на коскената срцевина и слезенката се слични како кај ЛВК

o	Не постои соодветен третман за ова заболување
o	Во најголемата објавена студија добра ПР кај 2 од 3 пациенти е постигната со спленекетомија
o	Многу ретко пациентите постигнуваат КР после 3 или 4 циклуси на терапија со кладрибин
o	Постојат поединчени соопштенија за хематолошка КР после давање на ритуксимаб
o	Со оглед отсуство на одговор на пурински аналози разумна тераписка опција кај овие пациенти би била давање на ритуксимаб.

РЕФЕРЕНЦИ
1.	Цхадха, П., Радемакер, А.Њ., Мендиратта, П., Ким, Б., Еванцхук, Д.М., Хакимиан, Д., Петерсон, Л.Ц. & Таллман, М.С. (2005) Треатмент оф хаирѕ целл леукаемиа њитх 2-цхлородеоџѕаденосине (2-ЦдА): лонг-терм фоллоњ-уп оф тхе Нортхњестерн Университѕ еџпериенце. Блоод, 106, 241–246. 
2.	Деарден, Ц.Е., Елсе, М. & Цатовскѕ, Д. (2011) Лонг-терм ресултс фор пентостатин анд цладрибине треатмент оф хаирѕ целл леукемиа. Леукаемиа анд Лѕмпхома, 52(Суппл. 2), 21–24. 
3.	Дел Гиудице, И., Матутес, Е., Морилла, Р., Морилла, А., Оњусу-Анкомах, К., Рафиљ, Ф., А’Херн, Р., Делгадо, Ј., Базербасхи, М.Б. & Цатовскѕ, Д. (2004) Тхе диагностиц валуе оф ЦД123 ин Б-целл дисордерс њитх хаирѕ ор виллоус лѕмпхоцѕтес. Хаематологица, 89, 303–308. 
4.	Елсе, М., Осуји, Н., Форцони, Ф., Деарден, Ц., Дел Гуидице, И., Матутес, Е., Њотхерспоон, А., Лауриа, Ф. & Цатовскѕ, Д. (2007) Тхе роле оф ритуџимаб ин цомбинатион њитх пентостатин ор цладрибине фор тхе треатмент оф рецуррент. рефрацторѕ хаирѕ целл леукаемиа. Цанцер, 110, 2240–2247. 
5.	Елсе, М., Деарден, Ц.Е., Матутес, Е., Гарциа-Талавера, Ј., Ама, З., Рохатинер, С., Јохнсон, С.А.Н., О’Цоннор, Н.Т.Ј., Хаѕнес, А., Осуји, Н., Форцони, Ф., Лауриа, Ф. & Цатовскѕ, Д. (2009) Лонг-терм фоллоњ-уп оф 233 патиентс њитх хаирѕ целл леукаемиа, треатед инитиаллѕ њитх пентостатин ор цладрибине, ат а медиан оф 16 ѕеарс фром диагносис. Бритисх Јоурнал оф Хаематологѕ, 145, 733–740. 
6.	Елсе, М., Деарден, Ц.Е., Матутес, Е., Форцони, Ф., Лауриа, Ф., Ахмад, Х., Келлѕ, С., Лиѕанаге, А., Ратнаѕаке, В., Сханкан, Ј., Њхаллеѕ, И. & Цатовскѕ, Д. (2011) Ритуџимаб њитх пентостатин ор цладрибине; ан еффецтиве цомбинатион треатмент фор хаирѕ целл леукаемиа афтер дисеасе рецурренце. Леукемиа анд Лѕмпхома, 52 (Суппл. 2), 75–78. 
7.	Фоуцар, К., Фалини, Б., Цатовскѕ, Д. & Стеин, Х. (2008) Хаирѕ целл леукаемиа. Ин: ЊХО Цлассифицатион оф Тумоурс оф тхе Хаематопоиетиц анд Лѕмпхоид Тиссуес. (ед. бѕ Сњердлоњ, С.Х., Цампо, Е., Харрис, Н.Л., Јаффе, Е.С., Пилери, С.А., Стеин, Х., Тхиеле, Ј. & Вардиман, Ј.Њ.), пп. 188–190. ИАРЦ Пресс, Лѕон. 
8.	Лилиемарк, Ј., Албертиони, Ф., Хассан, М. & Јулиуссон, Г. (1998) Он тхе биоаваилаблитѕ оф орал анд субцутанеоус 2-цхлоро-2’-деоџѕаденосине ин хуманс: алтернативе роутес оф администратион. Јоурнал оф Цлиницал Онцологѕ, 10, 1514–1518. 
9.	Малоисел, Ф., Бенбоубкер, Л., Гардембас, М., Цоиффиер, Б., Дивине, М., Себбан, Ц., Бланц, М., Абгралл, Ј.Ф., Ледерлин, П., Хароуссеау, Ј.Л., Блаисе, А.М., Гросбоис, Б., Морице, П., Гхандоур, Ц. & Цастаигне, С. (2003) Лонг-терм оутцоме њитх пентостатин треатмент ин хаирѕ целл леукемиа ин патиентс. А Френцх ретроспецтиве студѕ оф 238 патиентс. Леукемиа, 17, 45–51. 
10.	Нарат, С., Гандла, Ј., Доган, А. & Мехта, А. (2005) Суццессфул треатмент оф хаирѕ целл леукаемиа вариант њитх ритуџимаб. Леукемиа анд Лѕмпхома, 46, 1229–1232. 
11.	Ниева, Ј., Бетхел, К. & Савен, Л. (2003) Пхасе 2 студѕ оф ритуџимаб ин тхе треатмент оф цладрибине-фаилед патиентс њитх хаирѕ целл леукаемиа. Блоод, 102, 810–813. 
12.	Раванди, Ф., Јоргенсен, Ј.Л., О’Бриен, С.М., Верстовсек, С., Коллер, Ц.А., Фадерл, С., Гилес, Ф.Ј., Феррајоли, А., Њиерда, Њ.Г., Одинга, С., Хуанг, Џ., Тхомас, Д.А., Фреиреицх, Е.Ј., Јонес, Д., Кеатинг, М.Ј. & Кантарјиан, Х.М. (2006) Ерадицатион оф минимал ресидуал дисеасе ин хаирѕ целл леукаемиа. Блоод, 107, 4658–4662. 
13.	Робак, Т., Јамрозиак, К., Гора-Тѕбор, Ј., Блонски, Ј.З., Касзницки, М., Дњилењицз-Тројацзек, Ј., Њиатер, Е., Здунцзѕк, А., Дѕбоњицз, Ј., Дмосзѕнска, А., Њојтасзко, М., Здзиарска, Б., Цалбецка, М., Костѕра, А., Хеллманн, А., Лењандоњски, К., Стелла-Холоњиецка, Б., Сулек, К., Гањронски, К., Скотницки, А.Б., Ноњак, Њ., Зањилска, К., Молендоњицз-Портала, Л., Клоцзко, Ј., Соколоњски, Ј., Њарзоцха, К., Сеферѕнска, И., Цегларек, Б. & Конопка, Л. (2007) Цладрибине ин а њееклѕ версус даилѕ сцхедуле фор унтреатед хаирѕ целл леукемиа: финал репорт фром тхе Полисх Адулт Леукаемиа Гроуп (ПАЛГ) оф а проспецтиве, рандомисед, мултицентер триал. Блоод, 109, 3672–3675. 
14.	Тхомас, Д.А., О’Бриен, С., Буесо-Рамос, Ц., Фадерл, С., Кеатинг, М.Ј., Гилес, Ф.Ј., Цортес, Ј. & Кантарјиан, Х.М. (2003) Ритуџимаб ин релапсед ор рефрацторѕ хаирѕ целл леукемиа. Блоод, 102, 3906–3911. 
15.	Трелеавен, Ј., Геннерѕ, А., Марсх, Ј., Норфолк, Д., Паге, Л., Паркер, А., Саран, Ф., Тхурстон, Ј. & Њебб, Д. (2011) Гуиделинес он тхе усе оф иррадиатед блоод цомпонентс препаред бѕ тхе Бритисх Цоммиттее фор Стандардс ин Хаематологѕ блоод трансфусион таск форце. Бритисх Јоурнал оф Хаематологѕ, 152, 35–51. 
16.	Зинзани, П.Л., Пеллегрини, Ц., Стефони, В., Дерензини, Е., Гандолфи, Л., Броццоли, А., Аргнани, Л., Љуирини, Ф., Пилери, С. & Баццарани, М. (2010) Хаирѕ целл леукаемиа: евалуатион оф тхе лонг-терм оутцоме ин 121 патиентс. Цанцер, 116, 4788–4792.
1.	Јонес, Г., Паррѕ-Јонес, Н., Њилкинс, Б., Елсе, М. анд Цатовскѕ, Д. (2012), Ревисед гуиделинес фор тхе диагносис анд манагемент оф хаирѕ целл леукаемиа анд хаирѕ целл леукаемиа вариант*. Бритисх Јоурнал оф Хаематологѕ, 156: 186–195.  
2.	Упатството треба да се ажурира на три  години.
3.	Предвидено следно ажурирање до јуни 2015 година.
1.	

МИЕЛОДИСПЛАСТИЧНИ СИНДРОМИ (МДС)
•	Основи
•	Епидемиологија
•	Етиологија
•	Симптоми
•	Дијагноза
•	Диференцијална дијагноза
•	Класификација и прогностички маркери
•	Клинички тек
•	Терапија и следење
•	Поврзани извори

ОСНОВИ
•	Миелодиспластичните синдроми (МДС) се малигни крвни заболувања, кои имаат тенденција да еволуираат во акутна леукемија.
•	Сомнение за МДС треба се постави особено кај повозрасен пациент со неразјаснета макроцитна анемија, која може да биде асоцирана со леукопенија или тромбоцитопенија.
•	Абнормалните вредности на крвните параметри се должат на нарушувања во диференцијацијата и созревањето на клеточните линии (дисплазии) во коскената срцевина. 
ЕПИДЕМИОЛОГИЈА
•	Нови случаи: 4-5/годишно на 100.000 индивидуи
•	Ризикот да се добие оваа болест се зголемува со возраста; медијана на возраста при дијагноза е 70 години.
ЕТИОЛОГИЈА
•	Етиологијата  воглавно е непозната.
•	Во фактори на ризик спаѓаат анамнеза за цитотоксична терапија, радиотерапија, експозиција на бензен или инсектициди, зрачење, автологна трансплантација на матични хематопоетски клетки и некои крвни заболувања.

СИМПТОМИ
•	Една петина од пациентите немаат симптоми при дијагноза
•	Симптомите се предизвикани од цитопениите
o	Повеќето ќе имаат симптоми поврзани со анемијата
o	Бактериски инфекции заради неутропенијата и дисфункцијата на неутрофилите
o	Крварења поврзани со тромбоцитопенија
o	
ДИЈАГНОЗА
•	Дијагнозата се поставува врз основа на комплетна крвна слика, преглед на коскена срцевина и  хромозомски студии1.
•	Комплетна крвна слика
o	Скоро секогаш макроцитна анемија
o	Леукопенија или тромбоцитопенија кај 50% од случаите (5q̶ синдромот се карактеризира со покачен број на тромбоцити
•	Типична карактеристика се неутрофили со хипогранулирана цитоплазма и со хиполобулирани јадра
•	Надуени тромбоцити
o	Понекогаш бластни клетки, зависно од стадиумот на болеста
•	Коскена срцевина
o	Мултилиниска дисплазија (абнормалности на јадрото и нарушено созревање
o	Бројот на бласти може да е зголемен, но секогаш е под 20%
o	Во некои случаи при боење за железо можат да се видат ринг сидеробласти

•	Хромозомски студии
o	Абнормални кај повеќе од половината пациенти
o	Можат да ја потврдат дијагнозата во нејасни случаи и да помогнат во проценка на прогнозата.
ДИФЕРЕНЦИЈАЛНА ДИЈАГНОЗА
•	Кај хронична миеломоноцитна леукемија во крвта на пациентот ќе постои апсолутна моноцитоза и 50% од пациентите ќе имаат спленомегалија
•	Дизплазијата понекогаш може да биде асоцирана со дефицит на витамин Б-12 или фолна киселина, прекумерно користење алкохол, труење со тешки метали, ХИВ инфекција, скорешна цитотоксична терапија, апластична анемија и пароксизмална ноќна хемоглобинурија.
КЛАСИФИКАЦИЈА И ПРОГНОСТИЧКИ МАРКЕРИ
•	Класификацијата на СЗО (2008) година наведува 7 подгрупи според
o	присуство на едно- или повеќелиниска дисплазија
•	РЦУД = рефрактерна цитопенија со еднолиниска дисплазија
•	РЦМД = рефрактерна цитопенија со мултилиниска дисплазија
o	бројот на бласти во крвта и коскената срцевина
•	РАЕБ = рефрактерна анемија со ексцес на бласти 5-20%
o	бројот на ринг сидеробласти во коскената срцевина (над или под 15%)
o	присуство на 5љ- хромозомската промена
•	Главни прогностички маркери кои заболувањето го класифицираат како ниско- или високоризично:
o	бројот на бласти во коскената срцевина: покачување над 10% претскажува трансформација во леукемија
o	хромозомски промени
o	едно- или повеќелиниска дисплазија и нејзината тежина

КЛИНИЧКИ ТЕК
•	Зголемен ризик од инфекции и крварења
•	5љ- синдромот има најдобра прогноза (10 години), РАЕБ најлоша (1-1.5 година).
•	Ризикот од трансформација во акутна леукемија е најмал кај РЦУД и 5љ- синдромот (2-8%) а највисок кај РАЕБ (25-35%).
ТРЕТМАН И СЛЕДЕЊЕ
•	Алогената трансплантација на матични хематопоетски клетки може да понуди потенцијал за излекување, особено кај пациенти на возраст под 65 години. Кај повозрасни пациенти и оние со послабо здравје третманот е палијативен. 
•	За терапискиот пристап одлучува специјалист по интерна медицина или хематолог.
•	Асимптоматски пациент треба да биде следен на секои 2- 4 месеци.

Супортивни мерки

1.	Третман на анемијата
o	Еритропоетин2
•	Терапевтски обид во тек на 3 - 4 месеци, доколку серумскиот еритропоетин е понизок од 500 У/л, а процентот на бласти во коскената срцевина е помал од 10%
•	Додавање на гранулоцитен фактор на раст кон терапијата со еритропоетин може да го подбри одговорот на третманот особено кај анемија со ринг сидеробласти.
o	За прагот за трансфузија на еритроцити се одлучува индивидуално (појава на симптоми), обично кога хемоглобинот во крвта е < 70-90 г/л.
2.	Третман на крварење
o	Тромбоцити не треба да се трансфундираат профилактички, туку само во случај на значајно крварење (со исклучок на хируршки зафати или фармакотерапија на МДС)
o	Доколку крварењата се рекурентни транексамична киселина
3.	Третман на инфекции
o	гранулоцитен фактор на раст при неутропенични инфекции.

Специфичен третман за МДС

•	Алогена трансплантација на матични хематопоетски клетки (единствен модалитет за излекување)
o	За пациенти на 65 години и помлади, доколку карактеристиките на заболувањето укажуваат на лоша прогноза или ако пациентот има симптоми (тешки цитопении), доколку општото здравје на пациентот е добро и постои донор.

•	Пациенти со висок ризик кои не се погодни за трансплантација
o	Азацитидин (лек на избор)3
•	Исто така и за пациенти чија болест се трансформирала во леукемија доколку бројот на бласти во коскената срцевина е < 30%
o	Цитотоксична хемотерапија
•	Протоколи со комбинирана хемотерапија може да се даваат кај пациенти под 70 години чија болест се трансформирала во леукемија доколку се во добра општа состојба и немаат хромозомски промени од висок ризик.
•	
•	Нискодозна хемотерапија (хидроксиуреа, мелфалан) кај пациенти над 70 години чија болест се трансформирала во леукемија, а кои се рефрактерни на азацитидин.
•	Пациенти со низок ризик со симптоми
o	Имуносупресивна терапија
•	Особено ако коскената срцевина е хипопластична или со типизација на ткивата е утврден ХЛА-ДР 15.
o	Кај 5љ- синдромот треба да се разгледа можноста за леналидомид4, а кај тешки цитопении рефрактерни на други начини на лекување азацитидин (во моментов ова не се официјални индикации за овие лекови).
ПОВРЗАНИ ИЗВОРИ
Интернет ресурси

•	Нордиц МДС-гроуп (Царе програм) 
•	НЦЦН Цлиницал Працтице Гуиделинес ин Онцологѕ 
РЕФЕРЕНЦИ
1.	Јäдерстен М, Хеллстрöм-Линдберг Е. Мѕелодѕспластиц сѕндромес: биологѕ анд треатмент. Ј Интерн Мед 2009 Мар;265(3):307-28. 
2.	Валент П, Хорнѕ ХП, Беннетт ЈМ, Фонатсцх Ц, Герминг У, Греенберг П, Хаферлацх Т, Хаасе Д, Колб ХЈ, Криегер О, Локен М, ван де Лоосдрецхт А, Огата К, Орфао А, Пфеилстöцкер М, Рüтер Б, Сперр ЊР, Стаудер Р, Њеллс ДА. Дефинитионс анд стандардс ин тхе диагносис анд треатмент оф тхе мѕелодѕспластиц сѕндромес: Цонсенсус статементс анд репорт фром а њоркинг цонференце. Леук Рес 2007 Јун;31(6):727-36. 
3.	Каснер МТ, Лугер СМ. Упдате он тхе тхерапѕ фор мѕелодѕспластиц сѕндроме. Ам Ј Хематол 2009 Мар;84(3):177-86. 
4.	Муфти ГЈ, Цхен ТЛ. Цхангинг тхе треатмент парадигм ин мѕелодѕспластиц сѕндромес. Цанцер Цонтрол 2008 Оцт;15 Суппл():14-28.
5.	Тимо Сиитонен Артицле ИД: ебм00327 (015.048) © 2012 Дуодецим Медицал Публицатионс Лтд

1.	ЕБМ-Гуиделине, 15.11.2010.  
2.	Упатството треба да се ажурира на две  години.
3.	Предвидено следно ажурирање до јуни 2014 година.

ЛИМФОМИ
•	Основи 
•	Дефиниција
•	Епидемиологија
•	Знаци и симптоми
•	Дијагноза и одредување на стадиумот
•	Третман и прогноза
•	Следење
•	Поврзани докази
•	Референци

Основи

•	Возрасните индивидуи со зголемени лимфни јазли (> 2 см), кои не се намалуваат во тек на едно месечно следење, треба да се упатат на специјалист за да се направи биопсија. 
•	Лимфомите претставуваат хетерогена група на заболувања, како во поглед на агресивноста на лимфомот, потребата за третман и прогнозата. Кај некои видови на овие заболувања треба веднаш да се започне со третман, додека останатите може да немаат потреба за третман воопшто.
•	Ако пациентот бил лекуван од лимфом и има повторна појава на   симптоми, треба да биде детално испитан за да се открие евентуалниот релапс. 
•	Секогаш треба да се земат во предвид и доцните несакани ефекти од претходниот хемотераписки третман (рана менопауза, хипотироидизам, срцево заболување, инфекции или секундарни малигнитети).

Дефиниција

•	Хочкиновите и Не-Хочкиновите лимфоми се хетерогена група на заболувања на лимфоретикуларниот систем, во поглед на клиничката слика и прогнозата на лимфомот. Не-Хочкиновите лимфоми се делат понатаму на индолентни (споро-растечки) лимфоми (како: фоликуларен, лимфоцитен,  лимфом од маргиналната или од мантл зоната) и на агресивни (брзо-растечки) лимфом (како: крупно клеточен Б лимфом, Буркитов и лимфобластен лимфом, како и повеќето Т лимфоми).

Епидемиологија

•	Годишната инциденца на Хочкиновиот лимфом е околу 2/100.000  во Нордиските земји. Заболувањето се јавува во сите возрасни групи , но најголем дел од пациентите се помладите возрасни индивидуи.
•	Годишната инциденца на не-Хочкиновите лимфоми  е околу 20/100.000 во Нордиските земји. Средна возраст при појавување на лимфомот е околу 60 години. 
•	Инциденцата на не-Хочкиновите лимфоми е во пораст во сите западни земји, особено во Нордиските земји. Причината за тоа не е позната. Инциденцата на Хочкиновиот лимфом е во благо опаѓање во последните декади. 

Знаци и симптоми

Хочкинов лимфом

•	Голем број на пациенти воопшто немаат симптоми, или симптомите кои ги имаат се поврзани со притисокот што го врши туморската маса, како што е кашлица кај хиларни тумори и чувството на тежина/притисок зад градната коска или синдром на горна вена кава кај медијастиналните тумори. 
•	Голем број од пациентите сами ги откриваат зголемените и безболни лимфни јазли на вратот, во клавикуларната јама или под пазувите. 
•	Помал процент на пациенти имаат системски симптоми како: покачена температура, ноќно потење, губиток на телесна тежина (познати како Б симптоми), интезивно и јако чешање или болка во зафатените жлезди по конзумирање на алкохол. 
•	Заболувањето обично најпрво се јавува во супраклавикуларните лимфни јазли и се шири преку лимфатичниот систем во аксилите или медијастинумот, и понатаму во ретроперитонеалните лимфни јазли.
•	Заболувањето може да инфилтрира од лимфните јазли во други органи (на пример од медијастиналните лимфни јазли во перикардот, од хиларните лимфни јазли во белодробното ткиво или од парааорталните лимфни јазли во рбетниот мозок).
•	Медијастинален тумор кај млада индивидуа често е Хочкиновиот лимфом.
•	Хематолошката дисеминација во коскената срцевина или црниот дроб  е доцна манифестација на заболувањето, која следи по ширење на заболувањето во слезенката од долните медијастинални или парааортални лимфни јазли.
 
Не-Хочкинови лимфоми

•	Симптомите се неспецифични и зависат од тоа кој орган е инфилтриран од туморската маса. Голем број на пациенти се потполно асимптоматски во моментот на дијагностицирањето на лимфомот.
•	Околу 25% од пациентите со Не-Хочкинови лимфоми имаат барем еден од погоре спомнатите Б симптоми. Појавата на симптомите зависи од хистолошките карактеристики, раширеноста и брзината на растотот на заболувањето. 
•	Кај околу 50% на пациенти, при поставувањето на дијагнозата лимфомски лезии се среќаваат само во лимфните јазли. Од друга страна, скоро 20% пациенти имаат лимфомско ткиво само во екстранодалните органи. Најчесто зафатени органи се желудник, кожа, коски, мозок, тироидеа или црева).
•	Иако дијагнозата не може да се постави само врз основа на клиничката слика, сомневање за Не-Хочкинов лимфом мора да се постави во следните случаеви:  
o	Лимфаденопатија која зафаќа неколку регии на лимфни јазли кај повозрасен пациент е често индикативна за индолентен Не-Хочкинов лимфом, најчесто фоликуларен тип.
o	Лимфоцитоза кај повозрасен пациент е често индикативна за индолентен Не-Хочкинов лимфом или хронична лимфатична леукемија.
o	Пролонгиран тонзилитис кој не реагира на антибиотици може да упатува на лимфом. 
o	Брзо-растечка локална лимфаденопатија често е предизвикана од агресивен Не-Хочкинов лимфом.

Дијагноза и одредување на стадиумот на лимфомот

•	
•	Дијагнозата на Хочкиноваиот лимфом и Не-Хочкиновите лимфоми секогаш се базира на темелна хистопатолошка анализа. Хируршката биопсија е неопходна. 
•	Пациентот треба да се упати на специјалист со цел да се направи биопсија, ако има палпабилна жлезда поголема од 2 см во дијаметар и истата не се намалува  по следење од еден месец, или ако слична лимфаденопатија се детектира и со испитувањата кои овозможуваат визуелизација на органите.
•	Ако лимфаденопатијата е асоцирана со општа симптоматологија, многу брза прогресија или хематолошки промени треба веднаш да се започне со испитувања.
•	Класификацијата на Светската Здравствена Организација на хематолошките малигнитети треба да се користи како водич за патолошката дијагноза.
•	Лабораториските иследувања не се особено корисни при дијагностицирање, со исклучок кај индолентните лимфоми каде може да се најде значајна лимфоцитоза. Лабораториските испитувања се значајни за проценка на состојбата на различните органи и можноста за спроведување на одреден третман.
•	Одредувањето на стадиумот на лимфомот помага во проценката на прогнозата и изборот на треман.
o	Раширеноста се  одредува со клинички преглед, комјутеризирана томографија на вратот и телото и биопсија на коскена срцевина.
o	Стадиумот на лимфомот се одредува со користење на Анн Арбор системот за одредување на стадиумот (И-ИВ А-Б).
o	Прогнозата на Хочкиновиот лимфом е подобра колку повеќе е локализиран лимфомот. Присуството на Б симптоми укажува на полоша прогноза. 
o	Прогнозата на Не-Хочкиновите лимфоми може да се процени и според Интернационалниот Прогностички Индекс за НХЛ (ИПИ). Бодови кои укажуваат на полоша прогноза,  во овој систем се доделуваат за следните фактори:
1.	Возраст > 60 години
2.	Анн Арбор Стадиум >ИИ (зафатени обете страни на дијафрагмата)
3.	СЗО перформанс статус (општа состојба) > 1 (неспособност за работа поради присутните симптоми)
4.	Патолошки покачена серумска лактат дехидрогеназа (ЛДХ) 
5.	Раширеност на лимфомот на повеќе од еден екстранодален орган
o	Колку е повисок збирот, прогнозата е полоша.

Третман и прогноза

Хочкинов  лимфом

•	Локализираниот  и асимптоматски Хочкинов лимфом (Анн Арбор Стадиум И-ИИА) се лекува со комбинирана хемотерапија по АБВД протокол (доџорубицин, блеомѕцин, винцристине и дацарбазине). Траењето на третманот варира од 2-6 месеци, што зависи од одговорот. По завршената хемотерапијата се спроведува радиотерапија на инволвираната регија.
•	Раширената болест или болест со Б симптоми се лекуваат со комбинирана хемотерапија (АБВД или БЕАЦОПП, блеомѕцин, етопосиде, адриамѕцин, цѕцлопхоспхамиде, винцристине, процарбасине и преднисолоне) во траење од 6-8 месеци, во зависност од одговорот. Радиотерапија може да се спроведе врз резидуалната туморска маса во одредена регија, доколуку се смета за потребно (ннд=А).
•	Ако е потребно, позитронска емисиона томографија (ПЕТ)1 може да се користи за проценка на активноста на резидуалниот тумор (лимфом или сврзно ткиво/лузна) 
•	Десет годишниот морталитет од Хочкиновиот лимфом, кај пациенти под 60 години е околу 20%, а кај  постари од 60 години е 40-50%.
•	Конзервативниот третман се применува кај локализираните Хочкинови лимфоми со цел да се намали токсичноста на третманот и морталитетот од неговите несакани ефекти.
Не-Хочкинови лимфоми
Фоликуларни лимфоми 
•	Фоликуларните лимфоми се локализирани кај околу 10-20% од пациентите (Анн Арбор стадиум И и ИИ). Дел од овие пациенти може да биде излекуван само со радиотерапија на зафатеното место. 
•	Асимптоматските пациенти со раширена болест честопати може само да се следат, без да се примени терапија во тек на подолги временски периоди.

•	Кај пациентите кои можат да поднесат активен третман, најчесто се користи Р-ЦХОП протоколот (цѕцлопхосхамиде, доџорубицин, винцристине и преднисолоне плус моноклоналното антитело ритуџимаб (ннд=А), 6 циклуси во три неделни интервали. Други тераписки опции претставуваат на пример комбинацијата од ритуџимаб, флударабине и цѕцлопхосхамиде или ритуџимаб, флударабине, митоџантроне2 и деџаметхасоне. Пациентите кои можат да поднесат само блага терапија може да се третираат со орален цхлорамбуцил *.                                                         
•	Фоликуларните лимфоми имаат висок ризик за повторно јавување. Терапијата на одржување со ритуџимаб го пролонгира време траењето на одговорот постигнат со хемотерапија кај релапсната болест  (ннд=Б). Автологната трансплантација на матични хематопоетски клетки треба да се земе во предвид кај некои пациенти со релапсни лимфоми и кај пациентите со лимфом кој е трансформиран во поагресивна форма, а кај кој претходно е постигнат добар одговор со цитотоксична хемотерапија.   Ибритумомаб тиуџетан, антитело3 обележано со радиоактивен изотоп4 треба да се земе во предвид во третманот на релапсните лимфоми.
•	Очекуваното преживување на овие болни е многу варијабилно; просечно изнесува околу 10 години. 

Мантле клеточен лимфом 
•	Пациентите со мантле клеточен лимфом се лекуваат со високо дозниот протокол ЦХОП (цѕцлопхоспхамиде, доџорубицин, винцристине, преднисолоне) плус цѕтарабине во комбинација со ритуџимаб (ннд=А). Во зависност од возраста и општата состојба на пациентот во третманот може да се вклучи и автологната трансплантација на матични хематопоетски клетки.
•	Средното преживување просечно изнесува од 3 до 6 години во зависнот од можноста за третирање на пациентот.
Дифузен Б-крупно клеточен лимфом 
•	По правило целта на примарниот третман преставува излекувањето. Терапија на избор претставува комбинираната хемотерапија која содржи и антрациклини и се дава во комбинација со антителото ритуџимаб. Интезитетот и  времетраењето на хемотерапијата се планира врз основа на стадиумот и ИПИ скорот на лимфомот.
•	Локализираните лимфоми во И стадиум  се лекуваат со 6 циклуси Р-ЦХОП или со 3 циклуси Р-ЦХОП плус радиотерапија над зафатената регија. 
•	Проширената болест со ИПИ скор 0-1 се лекува со Р-ЦХОП  комбинираната хемотерапија во 3 неделни интервали. Дискреционо е правото за примена на радиотерапија  по хемотерапијата на областите со големи тумори, врз екстранодалните фокуси и врз резидуалните тумори по хемотерапијата 
•	Проширената болест со ИПИ скор 2-5 се лекува со Р-ЦХОП  или Р-ЦХОЕП хемотерапија (Е=етопосиде) администрирана со зголемена фреквенција, т.е. на секои две недели. Потоа, радиотерапијата како дискреционо право на лекарот  може да се примени врз региите со големи тумори и со можни резидуални тумори. Дополнително, како профилакса за лимфоми на централниот нервен систем, може да се дадат високи дози на метхотреџате или цѕтарабине.
•	Со модерните третмани околу 60-70% од пациентите кои се погодни за активен третман може дефинитивно да се излекуваат.

Најагресивни лимфоми 
•	Лимфобластниот лимфом и Буркит лимфомот се најбрзо прогредирачките лимфоми. Во третманот на лимфобластниот лимфом се применуваат слични протоколи како при третманот на акутната лимфобластна леукемија. Третманот на Буркит-овиот  лимфом е интезивен, но доколку се постигне ремисија и таа трае повеќе од една година, болеста најверојатно е комплетно излекувана.
Релапсни лимфоми
•	Во третманот на релапсните лимфоми, кај некои пациенти може да се изведе автологна трансплантација на матични хематопоетски клетки како надополнување на третманот со цитотоксични агенси. 

Следење

•	Ризикот од враќање на Хочкиновиот лимфом е најголем во тек на првите 5 години од појавата на лимфомот.
•	Релапс кај агресивните лимфоми ретко се јавува по изминувањето на три години од иницијалниот третман. 
•	Индолентните лимфоми може да се јават повторно било кога во текот на преостанатиот животен век на болниот.
•	Во почетокот следењето има за цел рано откривање на повторното јавување на лимфомот. Бидејќи во тој период ризикот за релапс  е висок, контролите треба да се прават на 3 месеци. При прегледите неопходно е земање на детална анамнеза и палпација на  лимфните јазли. Секој симптом кој трае повеќе недели, и/или се влошува при тоа, бара темелно иследување за да се исклучи можноста за релапс. Во тоа најзначајни иследувањата кои се фокусирани да го визуелизираат симптомот (компјутеризираната томографија или магнетната резонанца). 
•	Покачена седиментација може да укажува на релапс на Хочкиновиот лимфом, а покачени вредности на ЛДХ укажуваат на релапс на Не-Хочкиновите лимфоми. Останатите лабораториски тестови  не се од корист за откривање на релапсот. 
•	Откако најголемиот ризик за повторна појава на болеста ќе се намали, следењето има цел да ги детектира доцните секвели од третманот и доцните секвели на болеста.

Радиотерапија

•	Следењето зависи од регијата која е зрачена.  
o	Тироидеа - ризик од хипотиреоза
o	Овариуми - ризик од рана менопауза
o	Срце - ризик од перикардит, срцева слабост, валвуларни мани, рана коронарна болест
o	Сите регии - зголемен ризик од  секундарни малигнитети по повеќе од 10 години од првичниот третман
•	Прекин на пушење
•	Отстранување на невуси во регијата која е зрачена
•	Скрининг за карцином на дојка доколку дојката била зрачена а пациентот е помлад од 30 години

Хемотерапија

•	Следењето зависи од дадената комбинирана хемотерапија (протокол).  
o	Алкилирачки агенси - ризик од секундарна леукемија по 3-6 години.
o	Алкилирачки агенси  - ризик од  рана менопауза, стерилитет
o	Антрациклини- ризик од  срцева слабост.

Спленектомија

•	Ризик од септични инфекции; вакцинациите го намалуваат овој ризик, но не го елиминираат потполно. 
o	Пневмококна вакцина, ревакцинација најмалку една после 5 години 
o	Вакцина против хемофилус, нема потреба од ревакцинација
o	Менингококна вакцина, ревакцинација на секои 3 до 5 години
•	Исто така, секоја есен се препорачува вакцинација за инфлуенца.

поврзани докази

•	Кохренови прегледи
•	Други збирни докази
•	Интернет извори
•	Литература

Кохренови прегледи

•	Додавање на радиотерапија на хемотерапија го подобрува вкупното 5-годишно преживување и контрола на туморот кај новодијагностицирани болни со Хочкинов лимфом во споредба со само хемотерапија. Не постојат докази дека стапката на комплетен одговор се разликува помеѓу двете групи. (ннд=А)
•	Додавање на интерферон-алфа како терапија на одржување кај фоликуларен лимфом после или едновремено со хемотерапија, може да го подобри преживувањето без прогресија на болеста но бенефитот врз вкупното преживување е помалку видлив а интерферонот е пратен со значајни токсични ефекти. (ннд=С)
•	Високодозна хемотерапија следена со автологна трансплантација на матични хематопоетски клетки (ХДТ) не е поефикасна во подобрувањето на вкупното преживување кај пациенти со низок ризик во споредба со контролни третмани како почетна терапија кај агресивни нон-Хочкинови лимфоми. Се чини дека пациентите со висок ризик имаат корист од ХДТ, но доказите се недоволни. (ннд=А)
•	Профилактичко давање на фактори кои ја стимулираат гранулопоезата го намалува ризикот од неутропенија, фебрилна неутропенија и инфекции кај пациенти на конвенционална хемотерапија за малигни лимфоми, но не го подобрува вкупното преживување или периодот без релапс. (ннд=А)

Други збирни докази

•	Системска терапија е ефикасна и палијативна мај микозис фунгоидес и синдромот на Сезари. (ннд=В)

Интернет извори

•	Ходгкин лѕмпхома. Орпханет ОРПХА391
•	Нон-Ходгкин лѕмпхома. Орпханет ОРПХА547
•	Диффусе ларге Б-целл лѕмпхома. Орпханет ОРПХА544
•	Фоллицулар лѕмпхома. Орпханет ОРПХА545
•	Мантле целл лѕмпхома. Орпханет ОРПХА52416

Литература

1.	Хорнинг СЈ. Риск, цуре анд цомплицатионс ин адванцед Ходгкин дисеасе. Хематологѕ Ам Соц Хематол Едуц Програм 2007;2007():197-203.
2.	Радфорд Ј. Лимитед-стаге дисеасе: оптимал усе оф цхемотхерапѕ анд радиатион треатмент. Хематологѕ Ам Соц Хематол Едуц Програм 2008;2008():321-5.
3.	Саллес ГА. Цлиницал феатурес, прогносис анд треатмент оф фоллицулар лѕмпхома. Хематологѕ Ам Соц Хематол Едуц Програм 2007;2007():216-25.
4.	Саваге КЈ. Прогносис анд примарѕ тхерапѕ ин перипхерал Т-целл лѕмпхомас. Хематологѕ Ам Соц Хематол Едуц Програм 2008;2008():280-8.
5.	Сњеетенхам ЈЊ. Диффусе ларге Б-целл лѕмпхома: риск стратифицатион анд манагемент оф релапсед дисеасе. Хематологѕ Ам Соц Хематол Едуц Програм 2005;():252-9.
6.	Сњердлоњ СХ, Цампо Е, Харрис НЛ, ет ал. ЊХО Цлассифицатион оф тумоурс оф хаематопоиетиц анд лѕмпхоид тиссуес. 4тх едитион. Интернатионал Агенцѕ фор Ресеарцх он Цанцер (ИАРЦ), 2008
7.	Тхиеблемонт Ц, Цоиффиер Б. Лѕмпхома ин олдер патиентс. Ј Цлин Онцол 2007 Маѕ 10;25(14):1916-23.

РЕФЕРЕНЦИ

1.	Саллес Г, Сеѕмоур Ј. Ф, ет ал. Ритуџимаб маинтенанце фор 2 ѕеарс ин патиентс њитх хигх тумоур бурден фоллицулар лѕмпхома респондинг то ритуџимаб плус цхемотхерапѕ (ПРИМА): а пхасе 3,рандомисед цонтроллед триал. Ланцет 2011;377(9759):42-51.
2.	Еркки ЕлоненАртицле ИД: ебм00329 (015.044) © 2012 Дуодецим Медицал Публицатионс Лтд

1.	ЕБМ-Гуиделинес, 18.6.2010 
2.	Упатството треба да се ажурира на две  години.
3.	Предвидено следно ажурирање до јуни 2014 година.

МУЛТИПЕН МИЕЛОМ (ММ)
•	Основи
•	Патологија
•	Епидемиологија
•	Етиологија
•	Дијагноза
•	Диференцијална дијагноза
•	Клиничка слика
•	Типични лабораториски наоди
•	Базични иследувања
•	Додатни иследувања кога постоењето на миелом е извесно или веројатно
•	Компликации на кои треба итно да се обрне внимание
•	Прогресија на болеста и прогноза
•	Следење на болеста и терапија
•	Поврзани извори
•	Референци

ОСНОВИ
•	Заболуваат воглавно средновечни и постари пациенти
•	Препознај ги компликациите  кои бараат итна интервенција
•	Пациент кој што нема симптоми на болеста обично не се лекува, додека пациент кој што е со симптоми, активно се лекува

ПАТОЛОГИЈА
•	ММ е клонално заболување со пролиферација на матурни Б клетки (плазма клетки) во коскениот мозок, а се карактеризира со појава на моноклонална имуноглобулинска фракција (М компонента, парапротеин) во серумот или, понекогаш, само при електрофореза на урина.
•	“Бенигната” форма (МГУС или моноклоналната гамапатија со неодредено значење) е околу 100 пати почеста од миеломот.

ЕПИДЕМИОЛОГИЈА
•	Приближно 3-4 нови случаи/100000/годишно.
•	Дијагнозата обично се поставува на возраст од 50-70 години; ретко под 40 годишна возраст.
•	Не постојат полови разлики.

ЕТИОЛОГИЈА
•	Непозната
•	Јонизирачко зрачење лесно го зголемува ризикот

ДИЈАГНОЗА
•	Главна дијагностичка потешкотија е да се разграничат  рани случаи на ММ од “бенигните” парапротеинемии.

Критериуми за дијагноза на ММ
•	Сите наведени три критериуми треба да се задоволени:
o	Моноклонален протеин било во серум или урина
o	Плазмоцитом или клонални плазма клетки >10% при биопсија на коска
o	Оштетување на органи (еден или повеќе) кои можат да се припишат на миеломот (ЦРАБ):
•	Хиперкалцемија (Ц)
•	Ренална (бубрежна) инсуфициенција (Р)   
•	Анемија (А)
•	Литички коскени (боне) лезии (Б)
БАЗИЧНИ ИСЛЕДУВАЊА

•	
•	Крвна слика, серумски калциум1, калиум, натриум, креатинин и седиментација на еритроцити
•	Иследување на коскена срцевина
•	Електрофореза на протеини во серум и урина (М компонента може да се најде  само во урина кај 10-20% пациенти со ММ)

ДОДАТНИ ИСЛЕДУВАЊА КОГА ПОСТОЕЊЕТО НА МИЕЛОМ Е ИЗВЕСНО ИЛИ ВЕРОЈАТНО

•	Рентгенграфии (череп, граден кош/ребра, пршлени, лопатки, карлица и долги коски на екстремитетите)
•	Тотални протеини, албумини, калиум, натриум, калциум, јонизиран калциум, креатинин, урати и имуноглобулини (ИгГ, ИгА, ИгМ, понекогаш ИгД) во серум/плазма, слободни лесни ланци во серум2
•	Идентификација тешките и лесните ланци на М компонентата со имунофиксација или друга метода3
•	Магнентна резонанца е посензитивна од рентгенграфијата но ретко е индицирана при базичното дијагностицирање. Сцинтиграфијата не ги покажува литичките промени.

КОМПЛИКАЦИИ НА КОИ ТРЕБА ИТНО ДА СЕ ОБРНЕ ВНИМАНИЕ

Компликации на кои треба да се обрне внимание во рок од 24 часа (особено кај нови пациенти):
•	Сепса или пневмонија (интравенски антибиотици од широк спектар)
•	Бубрежна инсуфициенција (дијализа или хемофилтрација)
•	Хипервискозност (плазмафереза)
•	Хиперкалцемија (надоместок на течности, бисфосфонати, стероиди)
•	Компресија на рбетен мозок  (хируршка декомпресија, радиотерапија?)
•	Патолошки фрактури (аналгетици, стабилизација) 
•	Компресија на пршлени (ортопедски третман)

ПРОГРЕСИЈА НА БОЛЕСТА И ПРОГНОЗА

•	Со традиционалните терапии, медијаната на очекуваното преживување при дијагностицирањето е околу 3.5-4 години, а нешто подолго со поинтензивните терапии. Постојат значителни индивидуалн разлики.
•	Миеломските клетки постепено стануваат резистентни на хемотерапијата.
•	Инфилтрати од миеломски клетки ја зафаќаат коскената срцевина и  предизвикуваат анемија, тромбоцитопенија и леукопенија.
•	Инфекции, крварења и бубрежна инсуфициенција се чести компликации.

ДИФЕРЕНЦИЈАЛНА ДИЈАГНОЗА

•	“Смоулдеринг” (бавно прогредирачки) миелом
o	Серумскиот моноклонален протеин >30г/л и ≥ 10% плазма клетки во коскената срцевина, но без оштетување на целни органи
•	
•	МГУС
o	
o	Плазма клетки во коскената срцевина  <10%, серумски моноклонален протеин <30г/л, без оштетување на целни органи
o	Њалденстрöм макроглобулинемија види Макроглобулинемија Њалденстрöм
o	Лимфоми со М компонента во некои случаи
o	Други ретки болести каде има М компонента

КЛИНИЧКА СЛИКА
•	Често
o	Остеолитични лезии и болки во коските
o	Лесна анемија, хиперкалцемија, хиперурикемија
o	Бубрежна инсуфициенција
•	Ретко
o	Хипервискозен синдром (особено при ИгА миелом).

ТИПИЧНИ ЛАБОРАТОРИСКИ НАОДИ

•	Покачена седиментација на еритроцити (не кај миелом кај кој се зголемени само лесни ланци)
•	М компонента во серум и/или урина
•	Намалена концентрација на хемоглобин, често и леуко и тромбоцитопенија
•	Инфилтрација со малигни плазма клетки во коскениот мозок
•	Остеолитични лезии на рентгенграфија на коски
•	Често покачени концентрации на урати и калциум во серум, но намалена концентрација на албумини
СЛЕДЕЊЕ НА БОЛЕСТА И ТЕРАПИЈА

•	Ако се пациентите без симптоми, обично не се дава хемотерапија, затоа што таа не ја продолжува добрата состојба на пациентот ниту го продолжува преживувањето.
•	Симптоматските пациенти активно се лекуваат.
При следењето на пациентите треба да се обрне внимание на:
•	Концентрацијата на М компонентата (во серум и/или урина)
•	Крвната слика (го рефлектира степенот на инфилтрација на коскената срцевина)
•	Општата состојба и симптоми, инфекции и болки во коските
•	Остеолитичните лезии (рентгенграфии)
•	Бубрежната функција и хиперкалциемијата.
Фармаколошка терапија на миелом
•	Според инструкции дадени од хематолог или специјалист по интерна медицина на кого му е позната терапијата на хематолошките заболувања. Целта е обично интензивна терапија со автологна трансплантација на матични хематопоетски клетки (за пациенти под 70години).
•	Цитотоксични лекови (циклофосфамид, мелфалан, винкристин или адриамицин), често во комбинација со кортикостероиди.
•	Само кортикостероиди (било дексаметазон или метилпреднизолон).
•	Талидомид или леналидомид4 било самостојно или во комбинација со други лекови.
•	
•	Бортезомиб5 (протеасомски  инхибитор) особено ако е потребен брз одговор на пр. за да се сочува бубрежната функција.
•	Интерферон кај поедини случаи, особено за одржување на постигнатиот одговор на терапија.

Супортивната терапија опфаќа
•	Одржување на рамнотежа на течности и електролити (за превенција на бубрежна инсуфициенција)
•	Терапија на хиперкалциемијата
•	Терапија на инфекции
•	Одржување на подвижността со цел да се спречи остеопороза и патолошки фрактури
•	Ако е потребно, терапија на анемијата и тромбоцитопенијата (трансфузии на еритроцити и тромбоцитна маса, еритропоетин)
•	Ублажување на болка со аналгетици
•	Радиотерапија за локални скелетни фокуси е многу честа
•	Бисфосфонати за превенција и успорување на прогресијата на коскените промени и за терапија на хиперкалцемијата

Трансплантација на матични хематопоетски клетки
•	Интензивна терапија со трансплантација на автологни матични хематопоетски клетки е често прволиниска терапија за пациенти под 70-годишна возраст.
•	Алогената трансплантација на матични хематопоетски клетки исто така се почесто се користи, но е се уште можна само за мал број пациенти.

 ПОВРЗАНИ ИЗВОРИ
•	Кохренови прегледи
•	Други збирни докази
•	Интернет извори
•	За пациентот
•	Литература

Кохренови прегледи
•	Рана терапија во ран стадиум на миелом изгледа дека ја успорува прогресијата на болеста и ја намалува компресијата на пршлените. Меѓутоа, рана терапија може да го зголеми ризикот од акутна леукемија. (ннд=Б).
•	Бисфосфонати се чини дека спречуваат појава на патолошки фрактури на прешлените и можат да ја намалат болката кај мултипен миелом. Во оваа индиректна метанализа не најдена супериорност на било кој посебен тип на бисфосфонати во однос на другите.
Други збирни докази
•	Изгледа дека нема предности во однос на преживувањето доколку се даде интерферон како терапија на одржување кај мултипли миелом. (ннд= Б).
•	Остеонекроза на вилица може да е во врска со употребата на високи дози на интравенски аминобисфосфонати кај пациенти со миелом или метастатски карцином. (ннд=Ц)

Интернет извори
•	Беренсон Р. Мултипле Мѕелома. Мерцк Мануал 
•	Гретхлеин С. Тхомас Л. Мултипле мѕелома. еМедицине 
•	Мултипле мѕелома. Орпханет ОРПХА29073 
За пациентот
•	Мерцк Мануал оф Медицал Информатион – Хоме Едитион 
Литература
Прегледи од клиничка пракса
1.	Ландгрен О, Њаџман АЈ. Мултипле мѕелома прецурсор дисеасе.ЈАМА 2010 Дец 1;304(21):2397-404. Рааб МС, Подар К, БреиткреутзИ, Рицхардсон ПГ, Андерсон КЦ, Мултипле мѕелома. Ланцет 2009; 25; 374 (9686) : 324-39.
2.	Сирохи Б, Поњиес Р, Сирохи Б, Поњиес Р, Мултипле мѕелома. Ланцет 2004 Мар 13;363(9412):875-87.

Друга литература
1.	Кумар А, Кхарфан-Дабаја МА, Гласмацхер А, Дјулберговиц Б. Тандем версус сингле аутологоус хематопоетиц целл трансплантатион фор тхе треатмент оф мултипле мѕелома: а системиц ревиењ анд мета-аналѕсис. Ј Натл Цанцер Инст 2009 Јан 21;101(2):100-6.

РЕФЕРЕНЦИ

1.	Петри Оивансен анд Марјатта Смисало Артицле ИД:ебм00325 (015046) © 2012 Дуодецим Медицал Публицатионс Лтд
2.	Мхаскар Р, Редзеповиц Ј, Њхеатлеѕ К, Цларк ОА, Миладиновиц Б, Гласмацхер А, Кумар А, Дјулбеговиц Б. Биспхоспхонатес ин мултипле мѕелома. Цоцхране Датабасе Сѕст Рев 2010;(3):ЦД003188. 

1.	ЕБМ-Гуиделинес, 20.6.2010 
2.	Упатството треба да се ажурира на две  години.
3.	Предвидено следно ажурирање до јуни 2014 година.

МИЕЛОФИБРОЗА (МФ)
•	Основи
•	Дефиниција
•	Епидемиологија
•	Етиологија
•	Дијагностички критериуми
•	Диференцијална дијагноза
•	Клиничка слика
•	Лабораториски наоди
•	Основни иследувања
•	Прогресија и прогноза на заболувањето
•	Компликации
•	Терапија и следење
•	Поврзани извори
•	Референци 
ОСНОВИ 
•	 Третман за излекување обично не е можен и лекувањето е симптоматско. Други можни причини за анемија треба да се иследат и да бидат лекувани во најкус рок. Цитостатска терапија да ја супримира назначената леукоцитоза и тромбоцитоза.

ДЕФИНИЦИЈА
•	МФ е хронично миелопролиферативно заболување предизвикано од патолошка пролиферација на хематопоетските клетки, особено мегакариоцитите и пратено со секундарна фиброза на коскената срцевина. 

ЕПИДЕМИОЛОГИЈА

•	Инциденца на заболувањето е <1/100 000/ случаи годишно.
•	Врвот на инциденцата е на возраст од 40-70 год. Во многу ретки случаи најдена  е кај млади адулти па дури и кај деца.
•	Не постои разлика во однос на полот.
ЕТИОЛОГИЈА
•	Етиологијата останува непозната
•	Единечна точкаста мутација во ЈАК-2 генот е најдена кај помалку од 50% од пациентите
•	Напреднатите стадиуми на полицитемија вера и есенцијална тромбоцитемија наликуваат на идиопатска миелофиброза.
ДИЈАГНОСТИЧКИ КРИТЕРИУМИ
•	Анемија и леуко-еритробластна крвна слика, клетки во вид на солза
•	Спленомегалија
•	Неуспешна аспирација на коскена срцевина
•	За поставување на дијагноза неопходен е хистолошки преглед на коскена срцевина
ДИФЕРЕНЦИЈАЛНА ДИЈАГНОЗА
•	Други причини за спленомегалија
o	Хронична миелоидна леукемија, полицитемија вера, есенцијална тромбоцитоза
o	Лимфоми
o	Други причини
•	Други причини за леуко-еритробластна крвна слика
o	Инфилтрација на коскената срцевина (лимфоми, миелом, леукемии и метастази)
•	Секундарна  миелофиброза  
o	Метастази во коскена срцевина
o	Туберкулоза
КЛИНИЧКА СЛИКА
•	Напредувањето  на заболувањето обично е многу споро
•	Акутна миелофиброза е можна но е многу ретка
•	Рани наоди:
o	Симптоми на анемија
o	Симптоми од наголемена слезенка
•	Касни наоди
o	Губиток во телесна тежина
o	Намалена кондиција , замор
o	Крварења
o	Гихт (хиперурикемија)
o	Болки во коските, грчеви во нозете

ЛАБОРАТОРИСКИ НАОДИ
•	Крвна слика
o	Анемија
o	Леуко-еритробластна крвна слика
o	Клетки налик на солзи (теар дроп целлс)
•	Коскена срцевина
o	Сув аспират
o	Типичен хистолошки наод на коскена биопсија
•	Други наоди
o	Чест наод е покачено ниво на лактат дехидрогеназа, билирубин и урична киселина
o	Понекогаш недостаток на фолати
ОСНОВНИ ИСЛЕДУВАЊА
•	Крвна слика (нумеричка и диференцијална-периферна размаска)
•	Ултрасонографско иследување на абдоминални органи (големина на слезенка,  биопсија на коска Други иследувања:  уреа, ЛДХ,  во плазма/серум, фолна киселина во еритроцитите
ПРОГРЕСИЈА НА БОЛЕСТА И ПРОГНОЗА
•	Честопати спора прогресија 
o	Средно преживување е 5-7 год, распон < 1 година до > 20 години

•	Како што болеста напредува
o	Анемија се продлабочува со потреба од трансфузии на еритроцити. Изразена спленомегалија
o	Срцева инсуфициенција
o	Крварења, инфекции
o	Кај 25% од случаите болеста прогредира до акутна леукемија
КОМПЛИКАЦИИ
•	Крварења, тромбози, инфаркт на слезенка, болка предизвикана од наголемена слезенка, инфекции.

ТЕРАПИЈА И СЛЕДЕЊЕ
•	Третманот обично е симптоматски

o	Анемијата се лекува со трансфузии на еритроцити, но може да дојде во предвид и обид за давање на еритропоетин1. Запомни ги другите причини за анемија и третирај ги. Леуко- и тромбоцитозата можат да бидат супримирани со цитотоксична хемотерапија.
o	Кај пациенти помлади од 60 годиини треба да се процени можноста за алогена трансплантација на матични хематопоетски стем клетки.
o	Вкупната стратегија за третман ја планира специјалист интернист или хематолог.

ПОВРЗАНИ ИЗВОРИ
Интернет извори

•	Мѕелофибросис њитх мѕелоид метапласиа. Орпханет ОРПХА824
РЕФЕРЕНЦИ
1.	Теффери А. Мѕелофибросис њитх мѕелоид метапласиа. Н Енгл Ј Мед 2000 Апр 27;342(17):1255-65.
2.	Јаффе Е, Харрис Н, Стеин Х, Вардиман Ј. Тумоурс оф Хаематопоиетиц анд Лѕмпхоид Тиссуес. ИАЦР Пресс, Лѕон, 2001.
3.	Еева Јувонен, Артицле ИД: ебм00324 (015.042) © 2012 Дуодецим Медицал Публицатионс Лтд 
1.	ЕБМ Гуиделинес, 1.09.2010
2.	Упатството треба да се ажурира на две  години.
3.	Предвидено следно ажурирање до јуни 2014 година.
ЕСЕНЦИЈАЛНА ТРОМБОЦИТЕМИЈА (ЕТ)
•	Патологија
•	Епидемиологија
•	Етиологија
•	Критериуми за дијагностика (препораки на Светска Здравствена Организација)
•	Диференцијална дијагноза 
•	Клиничка слика и компликации
•	Лабораториски наоди
•	Прогноза и прогресија на болеста
•	Третман и следење
•	Поврзани извори
•	Референци
ПАТОЛОГИЈА
•	ЕТ е хронична миелопролиферативна малигна хемопатија која се карактеризира со забрзана тромбоцитна продукција и тромбоцитоза, која постепено се влошува.

ЕПИДЕМИОЛОГИЈА
•	Според епидемиолошки популациони студии инциденцата на ЕТ се движи помеѓу 6 и 25 случаи на милион жители годишно. 
•	Во просек заболувањето се дијагностицира на возраст од 40-50 години кај жени и 60-70 години кај мажи (Финска популација)
•	Однос жени/мажи = 1.3/1
ЕТИОЛОГИЈА
•	Непозната.
КРИТЕРИУМИ ЗА ДИЈАГНОСТИКА (ПРЕПОРАКИ НА СВЕТСКА ЗДРАВСТВЕНА ОРГАНИЗАЦИЈА)
•	Долготраечка тромбоцитоза >400џ109/л
•	Во коскената срцевина постои зголемен број на мегакариоцити со абнормална морфологија. Морфолошките промени меѓутоа може да се прилично дискретни.
•	Не се исполнети критериумите за други миелопролиферативни болести (полицитемија вера, хронична миелоидна леукемија, миелофиброза види ги поглавјата за секоја од овие болести)
•	Постои точкаста мутација В617Ф на ЈАК2 или постои друга индикација за клонално заболување, а доколку тие се отсутни исклучени се причините за реактивна тромбоцитоза. За поставување на дијагноза потребно е да бидат исполнети сите четири критериуми.
ДИФЕРЕНЦИЈАЛНА ДИЈАГНОЗА
•	Секундарни тромбоцитози (приближно 80% од сите тромбоцитози)
o	Акутно или хронично крварење
o	Опоравување од тромбоцитопенија (Ребоунд ефект)
o	Реуматоиден артрит и други заболувања на сврзното ткиво и воспалителни заболувања
o	Акутни или хронични инфекции
o	Интензивен напор; породување; адреналин
o	Железо дефицит
o	Хемолитичка анемија
o	Аспленија (на пр. после спленектомија)
o	Неоплазми и малигни тумори
o	Оштетувања на ткиво
o	Постоперативни состојби
•	Други миелопролиферативни заболувања (полицитемија вера, миелофиброза, хронична миелоична леукемија)
•	Миелодиспластичен синдром МДС (5љ-) види Миелодиспластични синдроми
КЛИНИЧКА СЛИКА И КОМПЛИКАЦИИ
•	Асимптоматска, ЕТ откриена случајно (20% од случаите)
•	Артериски тромбози (околу 25% случаи кај жени, околу 50%  кај мажи)
•	Венски тромбози (околу една третина од процентите кај артериска тромбоза)
•	ТИА, главоболки
•	Периферни исхемични симптоми (еритромелалгија)
•	Големи крварења (кај 20%)
•	Компликации на бременоста (кај 45% бремености, обично се работи за спонтани абортуси во раната бременост)
•	Доста често на долг временски рок се трансформира во миелофиброза
•	Леукемиска транформација е ретка.
•	

ЛАБОРАТОРИСКИ НАОДИ
•	Вредностите на тромбоцити >400џ109/л 
•	Морфологијата на коскената срцевина е типична дури и кога промените се честопати ретки.
•	Спленомегалија кај околу 25% случаи 
•	Спонтано формирање на колонии во култури на матични клетки (кај приближно 75%)1
•	Точкасти мутации во ЈАК2 генот2 кај прибилижно 50% случаи

ПРОГНОЗА И ПРОГРЕСИЈА НА БОЛЕСТА
•	Хроничнен тек
o	Очекуваното преживување е скоро слично со референтната популација, но кај помлади пациенти очекуваното преживување може да е скратено
o	Тромботичните компликации се причина за морталитет и зголемен морбидитет
o	Машки пол и пушење значајно го зголемуваат ризикот за тромбоза
ТРЕТМАН И СЛЕДЕЊЕ
•	Консултации со хематолог или специјалист интернист
o	Стратегија за лекување и препораки за следење
•	Важна е внимателна проценка и лекување на други кардиоваскуларни ризик фактори. 
•	Профилакса со аспирин треба да се отпочне кај сите пациенти кои немаат контраиндикации за негово земање
o	Контраиндикациите опфаќаат алергија, број на тромбоцити >1500 х 109/л, скорешно сериозно крварење
o	Аспиринот е ефикасен и во превенцијата на компликациите од бременоста
•	Следење + аспирин кај асимптоматски (женски) пациенти на возраст под 60 години без ризик фактори за тромбоза
•	Лекување кое го намалува бројот на тромбоцити кај пациенти со висок ризик
o	
o	Интерферон
•	За млади пациенти
•	Не го зголемува ризикот за појава на леукемија
o	Може да се користи за време на бременост 
o	Анагрелид3
•	За млади пациенти
•	Не го зголемува ризикот за појава на леукемија
•	Може да ја забрза појавата на миелофиброза
•	Да не се користи при бременост бидејки ја поминува плацентарната бариера
o	Хидроксиуреа
•	Брз ефект, во акутни ситуации
•	Краткотрајно лекување пред инвазивни интервенции за да се нормализираат хематолошките параметри
•	Континуирано лекување кај пациенти со висок ризик
•	Нешто покачен ризик за леукемична трансформација
o	Бусулфан
•	Се дава во циклуси од две или четири недели
•	Единствено за повозрасни пациенти
•	Јасно го зголемува ризикот за леукемична трансформација
o	Радиоактивен фосфор
•	Единствено за повозрасни пациенти
•	Значителен ризик од леукемична трансформација
•	Во однос на третманот на ЕТ недостасува сигурна клиничка информација, па се препорачува консултација со хематолог при поставување на дијагнозата
ПОВРЗАНИ ИЗВОРИ
Интернет извори
Дргуи збирни докази

Интернет извори

•	Асхеесх Л. Тхромбоцѕтосис, Ессентиал. еМедицине 
•	Тхромбоцѕтхемиа. Мерцк Мануал Онлине 
•	Ессентиал тхромбоцѕтхемиа. Орпханет ОРПХА3318 

Други збирни докази

•	Хидроксиуреа плус мали дози на аспирин се чини дека е поефикасна отколку анагрелид  плус мали дози аспирин кај пациенти со есенцијална тромбоцитемија и висок ризик од васкуларни комликации. (ннд=В)
РЕФЕРЕНЦИ
1.	Јаффе Е, Харрис Н, Стеин Х, Варидман Ј. Туморс оф хаематопоетиц анд лѕмпхоид  тиссуес. ИАЦР Пресс, Лѕон, 2001.
2.	Сцхафер А. Тхромбоцѕтхосис. Нењ Енгл Ј Мед 2004;350:1211-1219.
3.	Теффери А, Солберг Л, Силвестеин М. А цлиницал упдате ин полѕцѕтхемиа вера анд ессентиал тромбоцѕтхемиа. Ам Ј Мед 200;109:141-149.
1.	
4.	Јантунен Р, Јувонен Е, Иккала Е, Оксанен К, Анттила П, Хормила П, Јанссон СЕ, Кекомäки Р, Рууту Т. Ессентиал тхромбоцѕтхемиа ат диагносис: цаусес оф диагностиц евалуатион анд пресенце оф поситиве диагностиц финдингс. Анн Хематол 1998 Сеп;77(3):101-6.
5.	Јантунен Р, Јувонен Е, Иккала Е, Оксанен К, Анттила П, Рууту Т. Тхе предицтиве валуе оф васцулар риск фацторс анд гендер фор тхе девелопмент оф тхромботиц цомплицатионс ин ессентиал тхромбоцѕтхемиа. Анн Хематол 2001 Феб;80(2):74-8.
6.	Нииттѕвуопио Р. Ессентиал тхромбоцѕтхаемиа - Диагносис, прогностиц аспецтс, анд тхе оутцоме оф Финнисх патиентс. Доцторал диссертатион. Университѕ оф Хелсинки, Фацултѕ оф Медицине, Институте оф Цлиницал Медицине. Хелсинки 2006.
1.	

1.	ЕБМ-Гуиделинес, 1. 9.2010 
2.	Упатството треба да се ажурира на две  години.
3.	Предвидено следно ажурирање до јуни 2014 година.

ПОЛИЦИТЕМИЈА ВЕРА (ПВ)
•	Основи 
•	Патологија
•	Епидемиологија
•	Етиологија
•	Критериуми за дијагноза 
•	Дијагноза
•	Диференцијална дијагноза 
•	Клиничка слика
•	Лабораториски наоди
•	Прогноза и прогресија на болеста
•	Компликации
•	Третман и следење
•	Референци 
ОСНОВИ 
•	Главна цел  на третманот е да се спречат тромботичните комликации и хеморагии
•	Тоа најдобро се постигнува со одржување на умерено ниски вредности на хемоглобинот (хемоглобин <145г/л и хематокрит <0.45).
•	Алопуринолот се користи за спречување на симптомите на гихт и хиперурикемичните лезии на бубрезите, ако нивото на уратите е на горната граница од референтната вредност. 
•	Ниски дози на Аспирин (100мг/дневно) се даваат за да се намали ризикот од дистална исхемија и транзиторна исхемична атака. Оваа доза го намалува и ризикот од тромбоза во церебралната и коронарната циркулација (ннд- Б).
ПАТОЛОГИЈА
•	
•	ПВ е хронична и прогресивна хематолошка малигна болест. Растот на сите миелоидни клеточни лози (еритроцитна, гранулоцитна и мегакариоцитна) е зголемен во хиперцелуларната коскена срцевина. Најчести и најпроминентни карактеристики на ПВ се зголемената еритропоеза, зголемениот број на еритроцити (еритроцитоза) и високото ниво на хемоглобин.

ЕПИДЕМИОЛОГИЈА
•	Приближно 2 нови случии на 100 000 жители/годишно
•	Најчесто се јавува кај средновечната и повозрасната популација. Најголем број од пациентите се помеѓу 40-70 години. 
ЕТИОЛОГИЈА
•	Непозната.
КРИТЕРИУМИ ЗА ДИЈАГНОЗА
•	Класификација на Светска Здравствена Организација (за да се дијагностицира полицитемија вера треба да се исполнети А1+А2 и било кој друг А критериум, или  А1+А2 и два Б критериуми): 
o	А1: Покачена еритроцитна маса (>25% над референтната вредност) или Хб >185 г/л (мажи),  >165 г/л (жени)
o	А2: Кога можните причини за секундарна полицитемија се исклучени
o	Хередитарна еритроцитоза
o	Причини за екцесивна еритропоетинска (ЕПО) продукција1: хипоксија (О2 во артериска крв<92%); хаемоглобин со висок афинитет за кислород; мутација на ЕПО рецептор; автономна продукција на ЕПО од тумор
o	А3: Спленомегалија
o	А4: Други клонални аномалии, различни од Пх+(Пхиладелпхиа)2
o	А5: Спонтан раст на колонии во култури на матични клетки3
o	Б1: Вредности на тромбоцитите во крвта >400џ109/л
o	Б2: Вредности на леукоцитите во крвта >12џ109/л
o	Б3: Испитување на коскената срцевина: зголемена целуларност и зголемена пролиферација и на ертироцитната и мегакариоцитната клеточна лоза
o	Б4: Покачено ниво на серумски еритропоетин
•	Мутацијата на ЈАК2 генот4 која се среќава кај над 90% од пациентите со ПВ ја потврдува дијагнозата. При покачен серумски ЕПО ПВ е малку веројатна.

ДИЈАГНОЗА

•	При нормална клиничка ситуација, дијагнозата може да се постави без да се направат сите можни испитувања. При дијагностицирањето, треба да се консултира хематолог кој ќе постави клинички доволно прецизна дијагноза и ќе го одреди текот на лекувањето.
•	Види ја исто така табела 1: Диференцијално дијагностички студии за еритроцитози, во делот за Еритроцитози.

ДИФЕРЕНЦИЈАЛНА ДИЈАГНОЗА
•	Секундарни еритроцитози 
o	Често асоцирани со кардиопулмонални болести
o	Хемоглобини со висок афинитет кон О2 (Хб Хелсинки, Хб Линкопинг)
o	Анаболни стероиди, еритропоетин (обрни внимание на зголемената инциденца на допинг)
•	Релативни еритроцитози	(нормални вредности на еритроцитната маса)
o	“Стрес” полицитемија
o	Дехидратација
•	Други миелопролиферативни заболувања

КЛИНИЧКА СЛИКА
•	Темно црвено обоена кожа (боја на цигла)
•	Конгестивни мукозни мембрани
•	Спленомегалија (>10-12см на ултрасонографија), при дијагностика, се среќава кај околу 75% од случаите 
•	Хипервискозни симптоми 
o	Главоболки, вртоглавици
o	Трнење на врвовите на прстите од рацете и еритромелалгија
•	Чешање
•	Гастроинтестинални симптоми, честопати хеморагии
•	Артралгии
•	Невролошки симптоми
ЛАБОРАТОРИСКИ НАОДИ
•	Еритроцитоза (број на еритроцитите често 8-9х1012/л). Исто така високи вредности на хемоглобин и хематокрит, освен ако нема очигледен недостаток на железо.
•	Хиперцелуларна коскена срцевина
•	Ниски концентрации на ЕПО во серум
•	Види ги дијагностичките критериуми (претходно во текстот)

ПРОГНОЗА И ПРОГРЕСИЈА НА БОЛЕСТА
•	Прогресијата е обично многу спора и праволиниска. Средното преживување е околу 10 години, што е еднакво долго со преживувањето на здравата популација со иста возраст.
•	Тромбозата и крварењето се мајорните фатални компликации.
•	Васкуларните катастрофи кај најголем број случаии, може да се избегнат. Заболувањето често природно прогредира до миелофиброза и може понекогаш да заврши на крајот како акутна леукемија.

КОМПЛИКАЦИИ
•	Тромбози, хеморагии

ТРЕТМАН И СЛЕДЕЊЕ
•	Главна цел е да се избегнат васкуларните комликации преку одржување на нормална вискозност на крвта и умерено ниво на тромбоцити (хемоглобин <145г/л и хематокрит <0.45). Ова може да се постигне со венепункции кои ја намалуваат тромбофилијата и тенденциите за крварење. Текот на третманот е испланиран според евалуацијата на болеста што ја прави хематологот и најголем дел може да се одвива на ниво на примарна здравствена заштита. 
•	Иницијалниот третман започнува со венепункции на 400-500 мл секоја втора недела. Опремата што се користи и времетраењето на венепункцијата е според стандардите за крводарителство. Ако хемоглобинот е >200г/л, 400мл може да се земаат дневно, вкупно 1500-2000 мл. 
•	Ако годишниот број на венепункции надминува 4-8, треба да се разгледа можноста за фармаколошки третман. Кај помлади пациенти овој третман треба да се одлага што е можно подолго.
Миелосупресивен третман
•	Се дава во рамките на примарната здравствена заштита во соработка со искусни специјалисти
•	Лекови на избор се интерферон, хидроксиуреа или 32Р (кај постари пациенти)
o	Со хидроксиуреа одговорот кај леукоцитите се гледа за една недела: терапијата бара интензивно следење на почетокот. Третманот често е долготраен. Редукцијата на хемоглобинот се гледа приближно за еден месец.
o	32Р како единечна доза. Ефектот започнува за приближно 2 недели (прво врз леукоцитите, потоа тромбоцитите и на крај врз бројот на еритроцитите ) и трае <2 години.
o	Интерферон е добар избор, ако пациентот може да го толерира
o	Бусулфан понекогаш задоволително ја контролира големината на слезенката.
o	Анагрелид5 е од корист во контролирањето на тромбоцитоза, рефрактерна на хидроксиуреа која често е асоцирана со ПВ
Симптоматски третман
•	Антихистаминици за чешањето, и блокатори на Х2 рецепторот (циметидин) за абдоминалните симптоми и исто така за чешањето. Подобрување на чешањето се постигнува и со интерферон алфа (поволен е ако е потребна и циторедуктивна терапија), псорален фотохемотерапија, холестирамин. 
•	Алопуринол се применува за да се спречат симптомите на гихт и оштетувањето на бубрезите, особено ако се покачени уратите во серумот
•	Во повеќето случаи Аспирин (100мг/дневно) се применува за спречување на тромботични комликации доколку пациентите што имаат дистална исхемија, симптоми на ТИА или ризик фактори (атеросклероза, хипертензија, пушење) а особено доколку полицитемијата е пропратена со значајна тромбоцитоза. Меѓутоа аспиринот може да го зголеми ризикот од крварење доколку бројот на тромбоцити е висок (>1000).

СЛЕДЕЊЕ
•	Според третманот
o	Хидроксиуреа третман: иницијално секои 1-3 недели, подоцна на секои 1-3 месеци. 
o	32Р: првата контрола по еден месец, потоа на секои 2-4 месеци. Кај стабилна болест, секои 4-12 месеци.
o	Интерферон: исто како кај третманот со Хидроксиуреа

поврзани извори

Збирни докази
Интернет извори

Збирни докази
•	Мали дози аспирин се чини дека се ефективни и безбедни во превенцијата на тромботични компликации кај пациенти со полицитемија вера кои немаат контраиндикации за таков третман. (ннд = В)

Интернет извори
•	Беса ЕЦ. Полѕцѕтхемиа Вера. еМедицине 
•	Полѕцѕтхемиа вера. Орпханет ОРПХА729
РЕФЕРЕНЦИ
1.	Спивак ЈЛ. Полѕцѕтхемиа вера: мѕтх, мецханисмс, анд манагемент. Блоод 2002;100:4272-4290
2.	Теффери А. Полѕцѕтхемиа вера: а цомпрехенсиве ревиењ анд цлиницал рецоммендатионс. Маѕо Фоунд Мед Едууц анд Рес 2003;78:174-194.
3.	Јаффе Е, Харрис Н, Стеин Х, Вардиман Ј. Туморс оф Хаематопоиетиц анд Лѕмпхоид Тиссуес. ИАЦР Пресс, Лѕон, 2001.
4.	Оиванен П, Марјатта С., Артицле ИД: ебм00322 (015.041) 2012 Дуодецим медицал Публицатионс Лтд	

1.	ЕБМ-Гуиделинес, 28.04.2009 
2.	Упатството треба да се ажурира на две  години
3.	Предвидено следно ажурирање до јуни 2014 година.

ЊАЛДЕНСТРÖМ-ОВА МАКРОГЛОБУЛИНЕМИЈА (ЊМ)
•	Основи
•	Дефиниција
•	Епидемиологија
•	Етиологија
•	Дијагностички критериуми
•	Диференцијална дијагноза 
•	Клиничка слика и лабораториски наоди
•	Примарни иследувања
•	Прогноза и тек на болеста
•	Компликации
•	Третман и следење
•	Референци

ОСНОВИ
•	Запомни ја Њалденстрöм макроглобулинемијата (ЊМ) како ретка причина за висока еритроцитна седиментација (ЕС). 
•	Во повеќето случаи болеста е долготрајна и може да напредува многу споро
•	Клиничката слика се карактеризира со симптоми на цитопении и имунодефицит, со екстаремедуларни туморски инфилтрати и со симптоми на хипервискозност.
ДЕФИНИЦИЈА
•	Клонална пролиферација на релативно зрели Б лимфоцити (диференцијација на ниво лимфо-плазмоидни клетки) со присутен парапротеин (моноклонална имуноглобулинска фракција при протеинската електрофореза) кој го сочинува ИгМ.
ЕПИДЕМИОЛОГИЈА
•	Далеку поретка од  миелом (околу 15% од случаите на мултипен миелом) 
•	Обично се јавува на возраст од 50-70 години. 
•	Се јавува еднакво кај двата пола. 
ЕТИОЛОГИЈА
•	Непозната
ДИАГНОСТИЧКИ КРИТЕРИУМИ
•	Инфилтрација со лимфо-плазмоидни клетки во коскената срцевина и присутен ИгМ парапротеин во серумот. 
ДИФЕРЕНЦИЈАЛНА ДИЈАГНОЗА
•	Останати состојби со парапротеин (кај приближно  15-20% од овие состојби се работи за ЊМ): 
o	ИгМ-МГУС (моноклоналната ИгМ-гамапатија со неодредено значење; разграничувањето на  ИгМ-МГУС и ЊМ е многу тешко). 
o	Б-лимпфоплазмоцитоидните неоплазми (ИгМ миеломот,  које екстремно редок и екстрамедуларниот плазмоцитом) 
o	Б-лимфоцитни неоплазми (хронична лимфатична леукемија, дифузен лимфом) 
o	Бенигни состојби (на пример синдром на ладни аглутнин, инфекции)

КЛИНИЧКА СЛИКА И  ЛАБОРАТОРИСКИ НАОДИ
•	Симптоми предизвикани од цитопении и имунодефицит 
o	Слабост 
o	Крварења (тромбоцитопенија и тробоцитопатија) 
o	Инфекции 

•	Екстрамедуларни туморски инфилтрати 
o	Спленомегалија (15%) 
o	Хепатомегалија (20%) 
o	Лимфаденопатија и други неоплазми (15%) 

•	Хипервискозни симптоми (15%; обично серумски ИгМ > 40 г/л) 
o	Церебрална исхемија (ретиналните промени се типични) 
o	Диспнеа 
o	Невролошки симптоми 

•	Лабораториски наоди
o	Висока ЕС 
o	Присутен парапротеин  во елетрофорезата на серумските протеини кој при имунофиксација се типизира како ИгМ 
o	Зголемена вискозност на серумот се детектира кај 50% од пациентите (вреди да се мониторираат само симптоматските пациенти, кои обично имаат ИгМ > 40 г/л). 
o	Често анемија и тромбоцитопенија 

•	Остеолитичките лезии се многу ретки 

ПРИМАРНИ ИСЛЕДУВАЊА
•	Крвна слика и аспирација на коскена срцевина
•	Електрофореза на серумските протеини (имунофиксација1 треба да се направи доколку се најде парапротеин) 
•	Одредување на ИгГ, ИгА и ИгМ во серум или плазма. Одредување на уреа и креатинин во серум или плазма.
•	Рентгенграфија на белите дробови и ултрасонографија на горниот дел од абдоменот.
ТЕК НА БОЛЕСТА И ПРОГНОЗА
•	Варијабилен 
•	ЊМ е долготраечка болест и нејзината прогресија може да биде многу спора. 
КОМПЛИКАЦИИ
•	Хипервискозен синдром (обично придружен со високи концентрации на ИгМ
•	Криоглобулинемија 
•	Хронична болест на ладни аглутинини
•	Крварења и инфекции 

ТРЕТМАН И СЛЕДЕЊЕ
•	Хипервискозниот синдром може да се третира со плазмаферези2. 

•	Сеуште нема погодни студии за хемотерапискиот пристап. Следниве протоколи се користат најчесто: 
o	Хлорамбуцил (почетна доза 6–10 мг/дневно, доза на одржување 2–6 мг/дневно) 
o	Флударабин (ннд=С) или Кладрибин, често во комбинација со циклофосфамид.
o	Ритуксимаб (моноклонално ЦД20 антитело, често во комбинација со друга фармакотерапија 
o	Талидомид како монотерапија или во комбинација со кортикостероиди
•	Пациентите се следат во интервали од  4-12 месеци; за време на хемотерапијата на 2-3 месеци.

ПОВРЗАНИ ИЗВОРИ

Интернет извори

•	Њалденстрöм мацроглобулинемиа. Орпханет ОРПХА33226  
•	Понце М ет ал. Њалденстром Хѕпергаммаглобулинемиа. еМедицине 
•	Беренсон Ј. Мацроглобулинемиа. Мерцк Мануал 
РЕФЕРЕНЦИ

1.	Гхобриал И, Герз М, Фонсеца Р. Њалденстрöм мацроглобулинаемиа. Ланцет Онцол 2003;4:679-685
2.	Јонхсон СА, Бирцхалл Ј, Луцкие Ц. Јохнсон СА, Бирцхалл Ј, Луцкие Ц, Осциер ДГ, Оњен РГ, Хаемато-Онцологѕ Таск Форце оф тхе Бритисх Цоммиттее фор Стандардс ин Хаематологѕ. Гуиделинес он тхе манагемент оф Њалденстрöм мацроглобулинаемиа. Бр Ј Хаематол 2006 Мар;132(6):683-97.
3.	Лелеу Џ, Гаѕ Ј, Роццаро АМ, Мореау АС, Поулаин С, Дулерѕ Р, Цхампс ББ, Робу Д, Гхобриал ИМ. Упдате он тхерапеутиц оптионс ин Њалденстрöм мацроглобулинемиа. Еур Ј Хаематол 2009 Јан;82(1):1-12.
4.	Димопоулос МА, Гертз МА, Кастритис Е, Гарциа-Санз Р, Кимбѕ ЕК, Леблонд В, Ферманд ЈП, Мерлини Г, Морел П, Морра Е, Оцио ЕМ, Оњен Р, Гхобриал ИМ, Сеѕмоур Ј, Кѕле РА, Треон СП. Упдате он треатмент рецоммендатионс фром тхе Фоуртх Интернатионал Њорксхоп он Њалденстром'с Мацроглобулинемиа. Ј Цлин Онцол 2009 Јан 1;27(1):120-6.
5.	Ѕанг К, Тан Ј, Њу Т. Алкѕлатинг агентс фор Њалденстром'с мацроглобулинаемиа. Цоцхране Датабасе Сѕст Рев 2009 Јан 21;(1):ЦД006719.
6.	Едиторс Артицле ИД: рел00153 (015.047) © 2012 Дуодецим Медицал Публицатионс Лтд

1.	ЕБМ Гуиделинес, 28.4.2009
2.	Упатсвото треба да се ажурира на 2 години	
3.	Предвидено следно ажурирање во јуни 2014 година