ТУМЕФАКТ НА ВРАТ
•	Основи
•	Деца
•	Помлади возрасни (<40 годишна возраст)
•	Возрасни (>40 годишна возраст)
•	Иследувања
•	За одбележување
•	Физикален преглед
•	Понатамошни иследувања 
•	Референци
ОСНОВИ 
•	При проценка на етиологијата треба да се земат предвид можни симптоми на инфекција, возраста на пациентот и локализацијата на наголемениот лимфен јазол.
•	После акутна инфекција лимфните јазли на вратот честопати се обострано наголемени. Ова упатство се однесува на состојби каде отокот не се повлекол за период од 2 до 4 недели или е јасно дека не е поврзан со друга локална инфекција.

ДЕЦА
•	Честа е инфективната етилогија (реактивно наголемување на лимфните јазли) види.”Зголемени лимфни јазли и други тумефакти на вратот кај деца”
•	Треба да се земе предвид инфекција со Епштајн-Бар вирус (мононуклеоза) а при унилатерална лимфаденопатија особено токсоплазмоза и туларемија
•	Симетрично големи лимфни јазли на мандибуларните агли често се среќаваат и ретко изискуваат натамошни иследувања
•	Вратни цисти обично се јавуваат пред стерноклеиодомастоидниот мускул (латерални вратни цисти) или околу хиоидната коска (медијални вратни цисти)
•	Малформациите на лимфатичните садови и хемангиомите се бенигни тумефакти кои се откриваат во првите месеци по раѓањето. Вратните цисти често подоцна се откриваат, понекогаш за првпат кај помлади возрасни.
•	Туморите се ретки; малигните тумори се почести од бенигните

ПОМЛАДИ ВОЗРАСНИ (<40 годишна возраст)
•	Инфламаторните промени се слични на оние кај деца и адолесценти, но пропорцијата на тумори е повисока
•	Вратните цисти често се јавуваааат дури кај помлади возрасни
•	Поголемиот дел на тумори на штитната и саливарните жлезди “Нодуларна или наголемена штитна жлезда” се бенигни. Дијагнозата се потврдува хируршки, додека радиолошки или цитолошки иследувања може да дадат насока.
•	Најчести малигни тумори се лимфомите, а потоа по зачестеност следат канцери на штитната жлезда и саливарните жлезди, а повремено се работи за епидермоиден карцином на главата и вратот

ВОЗРАСНИ (>40 годишна возраст)
•	За секој оток на вратот се поставува сомнение за малигнитет; значителен дел од тумефактите кои не се лоцирани во регионот на штитната и саливарните жлезди се малигни.
•	Најчести малигноми се метастази од епидермоидни карциноми и лимфоми. Епидермоидните карциноми најчесто потекнуваат од мукозните мембрани на главата и вратот.
•	Други чести малигноми во оваа регија се карциноми на штитната жлезда и саливарните жлезди
•	Тумефакт во супраклавикуларната јама обично е метастаза на канцер од друга локализација
ИСЛЕДУВАЊА
•	Сите јасно абнормални тумефакти се упатуваат за натамошни иследувања
•	Доколку тумефактите одат во прилог на наголемени лимфни јазли и се јавиле заедно со инфекција на грлото, можат да се следат до еден месец без натамошни иследувања
•	Кај деца и адолесценти тумефакти со дијаметер под 2см можат да се следат додека нивната големина јасно не се намали или додека наполно не се изгубат
ЗА ОДБЕЛЕЖУВАЊЕ
•	Локална болка
•	Потешкотии или болка при голтање
•	Засипнатост
•	Можни претходни канцери, отстранети невуси или тумори на усни
•	Општи симптоми (треска, замор, губиток во телесна тежина, ноќно потење, губиток на апетит)
•	Анамнестички податоци за патувања (туберкулоза, габични инфекции)
•	Контакти со животни (токсоплазма, туларемија)
ФИЗИКАЛЕН ПРЕГЛЕД
•	Палпација на врат и лице (вклучува и бимануелна палпација на дното на устата)
•	Оториноларинголошки преглед
•	Доколку пациентот има мултипни локални тумефакти треба да се прегледаат и другите регии на лимфни јазли (супраклавикуларни јами, аксили, препони и слезенка)
ПОНАТАМОШНИ ИСЛЕДУВАЊА
•	Ултрасонографија со тенко-иглена биопсија1
o	
o	Тенкоиглена биопсија само сугерира дијагноза; чести се лажни резултати
•	Не треба да се прави отворена биопсија или едноставно отстранување на тумефактот, бидејќи уште во примарната фаза може да биде индициран поекстензивен оперативен зафат
•	Други радиолошки иследувања се прават според потребите откако ќе биде извршен преглед од специјалист.

РЕФЕРЕНЦИ
1.	
1.	
1.	Тимо Атула Артицле ИД: ебм00877 (038.008) © 2012 Дуодецим Медицал Публицатионс Лтд

1.	ЕБМ Гуиделинес,13.4.2011 
2.	Упатството треба да се ажурира на 3  години.
3.	Предвидено следно ажурирање 2015 година.
ПЕРИФЕРНА РАЗМАСКА
•	Основи 
•	Индикации 
•	Референци

•	За апсолутните нормални референтни вредности за различни типови на клетки кај возрасни види Леукоцитози.
ОСНОВИ 
•	Периферна размаска означува преглед на периферна крв која ја врши доктор врз препарат на предметно стакло обоено по методот на Маѕ- Грüнњалд–Гиемса.
o	Морфологија на крвните клетки
o	Диференцијална крвна слика се добива од автоматски бројач и единствено абормалните наоди (“означени”, приближно 10-20%) ги проверува на микроскоп лабораториски техничар 1
•	Диференцијална крвна слика обично се добива со автоматски бројач, додека лабораториски техничар врши рачна проверка единствено на абнормалните наоди. Понекогаш во диференцијалната крвна слика се вклучени и опис на морфологијата на еритроцитите како и бројот на тромбоцити.
•	Морфолошки преглед на крвните елементи е комплетен преглед на периферна размаска од страна на специјалист. За оваа анализа обично е потребно упатување со опис на клиничкиот проблем.
ИНДИКАЦИИ
•	Морфолошки преглед на крвните елементи е  индициран во проценка на следните состојби, освен  доколку причината не е јасна
o	Леукопенија
o	Леукоцитоза
o	Тромбоцитоза
o	Тромбоцитопенија
o	Анемија со исклучок на железо дефицитна анемија

•	Забелешка: морфолошка проценка на аспират од коскена срцевина секогаш вклучува и преглед на периферна размаска
•	Во следење на пациентот диференцијална крвна слика и морфолошки преглед на крвните елементи ретко се соодветни; се преферираат друг тип на анализи како бројот на леукоцити или друг специфичен параметар (како на пр. број на ретикулоцити при хемолиза).

•	
•	
•	На следната табела наведени се заболувања кај кои концентрациите на хемоглобин, бројот на леукоцити и тромбоцити можат да бидат нормални, а морфологијата на крвните клетки може да укаже на точната дијагноза.

Табела 1. Заболувања кај кои преглед на периферна размаска може да е од корист или да е од дијагностичка вредност иако нумеричките вредности на крвните параметри (хемоглобин, леукоцити, тромбоцити и понекогаш диференцијалната крвна слика) можат да бидат нормални.

Состојби	Наоди	
Компензирана хемолиза	Сфероцитоза, полихромазија, аглутинација на еритроцитите	
Хередитарна сфероцитоза	Сфероцитоза, полихромазија	
Хередитарна елиптоцитоза	Елиптоцити(овалоцити)	
Миелофиброза, инфилтрати во коскената срцевина	Еритроцити во вид на солза, леукоеритробластична слика	
Аспленија (по спленектомија, инфилтрати во слезенката, атрофија	Хоњелл-Јоллѕ-еви телца, акантоцити, таргет клетки	
Таласемија	Хипохромија, таргет клетки	
Српесто-клеточна анемија	Српести еритроцити	
Труење со олово	Точкасти базофилни инклузии во еритроцитите	
Рана фаза на дефицит на витамин Б-12 или фолна киселина	Хиперсегментирани неутрофили	
Миелом, макроглобулинемија	Руло (роулеауџ) формации	
ДИК или механичка хемолиза	Фрагментирани еритроцити (шистоцити)	
Тешки инфекции	Неутрофилија, груба гранулираност на неутрофилите	
Инфективна мононуклеоза	Трансформирани (реактивни) лимфоцити	
Некои тезауризмози	Вакуолирани лимфоцити	
Наследни заболувања на леукоцитите и тромбоцитите	Специфични морфолошки промени кај зафатените клетки ( на пр.џиновски тромбоцити кај синдромот на Бернард-Соулиер)	
Агранулоцитоза	Тешка неутропенија	
Алергиски состојби	Еозинофилија	
Хронична лимфоцитна леукемија	Релативна лимфоцитоза, размачкани лимфоцити	
Леукемија на влакнести келии	Влакнести клетки  (хаирѕ целлс)	
Акутни леукемии (во рана фаза)	Бласти	
РЕФЕРЕНЦИ
1.	Санна Сиитонен, Артицле ИД: ебм00304 (015.002) © 2012Дуодецим Медицал Публицатионс Лтд
1.	
1.	
1.	ЕБМ-Гуиделинес, 1.06.2009,
2.	Упатството треба да се ажурира на три  години.
3.	Предвидено следно ажурирање до јуни 2015 година.

ПРЕГЛЕД НА КОСКЕНА СРЦЕВИНА
•	Основи 
•	Цел на иследувањето
•	Индикации за аспирација
•	Индикации за биопсија
•	Пунктирање
•	Интерпретација 
•	Поврзани извори
•	Референци
ОСНОВИ 
•	Прегледот на коскена срцевина е лесно изводливо и ефтино амбулантско иследување. Анализата е неопходна за потврда или исклучување на хематолошко малигно заболување.
•	Заедно со прегледот на коскена срцевина рутински се врши и преглед на периферна размаска и препарат од коскена срцевина боен за присуство на железо. Доколку е потребно прегледот на коскена срцевина се надополнува со биопсија на коскена срцевина (хистолошки препарат од коскена срцевина).
ЦЕЛ НА ИСЛЕДУВАЊЕТО
•	Аспирација на коскена срцевина се користи за исклучување или потврда на дијагнозата на заболување на крвта. Прегледот на коскена срцевина се користи исто така за утврдување на прогнозата на заболувањето на крвта и за следење на одговорот на лекувањето (особено во болнички услови).
•	Дијагнозата на неколку хематолошки заболувања се поставува единствено или главно врз основа на преглед на коскена срцевина. Во оваа група спаѓаат мегалобластни анемии, види Мегалобластна анемија, леукемии, види Акутна леукемија кај возрасни, миелодиспластични синдроми, види Миелодиспластични синдроми (МДС), мутипен миелом види Мултипен миелом (ММ), макроглобулинемија Њалденстрöм, види Макроглобулинемија Њалденстрöм, метастази во коскена срцевина и некои тезауризмози.
•	Прегледот на аспират од коскена срцевина ја дополнува сликата кај неколку други болести како што се апластична анемија, агранулоцитоза, идиопатска тромбоцитопенична пурпура и хиперспленизам.
ИНДИКАЦИИ ЗА АСПИРАЦИЈА
•	Недефинирана анемија
•	Недефинирана тромбоцитопенија
•	Леукопенија, леукоцитоза
•	Недефинирана лимфаденопатија, спленомегалија, хепатомегалија
•	Фебрилна состојба со непозната етиологија
•	Сомнение за зафаќање на коскената срцевина со
o	Хематолошки малигнитет
o	Метастатски малигном
•	Следење на одговор на хемотерапија
•	Одредување на стадиум кај малигни лимфом
•	Постоење на локални болки во коските
•	Метаболни заболувања на коските
ИНДИКАЦИЈА ЗА БИОПСИЈА
Неопходна

•	Не е добиен материјал со аспирација
o	Сув аспират
o	Коагулум
•	Миелофиброза
•	Некроза на коскената срцевина
•	Метаболни заболувања на коските
•	Апластична анемија
•	Одредување на стадиум кај малигни лимфом

Корисна

•	Докажување на метастази во коскената срцевина
•	Грануломатозни заболувања
o	Туберкулоза
o	Саркоидоза
ПУНКТИРАЊЕ
•	Кај возрасни вообичаени места за пункција се стернум и криста на илијачната коска
•	Биопсија обично се прави на задната криста на илијачната коска
•	Кај млади деца, од раѓање до возраст од 1-2 години добро место за пунктирање е внатрешната страна на границата помеѓу средната и горната третина на тибијата. Кај постари деца место на избор е задната криста на илијачната коска. Оваа локација може да се користи и кај деца помлади од 2 години.

ИНТЕРПРЕТАЦИЈА
•	
•	За успешен преглед на коскена срцевина неопходна е добра соработка помеѓу клиничкиот доктор и специјалистот кој врши преглед на материјалот. 1
•	На специјалистот кој врши интерпретација треба да му се достават информации за
o	Клиничката состојба (како и дадените лекови)
o	Големината на слезенката, црниот дроб, постоење на иктерус
o	Состојба на лимфните јазли
o	Тековни параметри на крвната слика: хемоглобин, хематокрит, МЦВ, средна концентрација на хемоглобинот (МЦХ), број на леукоцити и диференцијална крвна слика, број на тромбоцити. При анемија корисна е информацијата за бројот на ретикулоцити.
•	За успешна соработка потребно е специјалистот кој врши интерпретација да делува активно и да биде јасен при соопштувањето на наодите и заклучоците од анализата. Доколку наодите бараат ургентна акција понекогаш е потребен директен контакт. Затоа на специјалистот кој врши интерпретација треба да му бидат достапни името, телефонскиот број (факс, е-мејл) на лекарот кој е одговорен за пациентот.

ПОВРЗАНИ ИЗВОРИ
Интернет извори

•	Голдберг Ц, Сацхер Р. Боне марроњ аспиратион анд биопсѕ. еМедицине 

РЕФЕРЕНЦИ
1.	Санна Сиитонен, Артицле ИД: ебм00305 (015.001) © 2012 Дуодецим Медицал Публицатионс Лтд 
1.	ЕБМ-Гуиделинес, 1.06.2009
2.	Упатството треба да се ажурира на 3 години.
3.	Предвидено следно ажурирање до јуни 2015 година.

ЕРИТРОЦИТОЗА
•	Цели
•	Основи
•	Причини
•	Клинички пристап
•	Третман
•	Референци
ЦЕЛИ
•	Да се разликува примарна полицитемија (полицитемија вера, ПВ, види Полицитемија вера) од секундарна и релативна еритроцитоза.
ОСНОВИ
•	Еритроцитоза се однесува на зголемување на вкупниот број еритроцити во крвта. Во пракса се дефинира преку мерење на било кој од следните параметри: концентрација на хемоглобин во крвта, хематокрит или концентрација на еритроцитите
o	Кај жени; хемоглобин > 155 г/л, хематокрит > 0.46, или еритроцити > 5.2 х 1012/л.
o	Кај мажи; хемоглобин > 167 г/л, хематокрит > 0.50, или еритроцити > 5.7 х 1012/л.
•	Еритроцитозата може да биде релативна (нормална еритроцитна маса но намален плазматски волумен) или апсолутна (зголемена еритроцитна маса). Апсолутната еритроцитоза може да биде примарна (ПВ) или секундарна.
•	ПВ види Полицитемија вера е хронично миелопролиферативно заболување. Претставува вистинска “поли”цитемија, бидејќи вообичаено се зголемени и концентрациите на леукоцитите и тромбоцитите.

ПРИЧИНИ
Вистински полицитемии
•	Полицитемија вера (ПВ)
•	Секундарни полицитемии
o	Предизвикани од хипоксија
•	Еритроцитоза на големи височини
•	Вродени срцеви заболувања
•	Хронични белодробни заболувања
•	Други (стекнати срцеви заболувања, ригиден граден кош, назначена прекумерна тежина, интензивно пушење)
o	Други причини (кои предизвикуваат пореметувања во еритропоезата)
•	Бубрежни заболувања (цисти, тумори)
•	Некои неопластични заболувања (хепатом, церебеларен хемангиобластом)
•	Семејна еритроцитоза
•	Патолошки хемоглобини ( на пр. Хб Хелсинки, Хб Линкöпинг)
•	Медикаменти (допинг), еритропоетин, андрогени
Релативни еритроцитози
•	Дехидратација
•	Намален волумен на плазмата
•	Псевдополицитемија или стрес полицитемија (вообичаена кај “тешки” пушачи и особи со прекумерна телесна тежина)

КЛИНИЧКИ ПРИСТАП
•	Лекарот од општа пракса ја проценува потребата од посебни испитувања
•	Тешките срцеви и белодробни заболувања се често придружени со полицитемија, така што не се неопходни никакви посебни испитувања.

o	Состојбата може да се верифицира со одредување на артериски парцијален притисок на кислород рО2 или кислородна сатурација. Сатурацијата на кислородот типично треба да биде под 92% 1
o	Нарушениот транспорт на кислород кај пушач може да се верифицира со одредување на карбоксихемоглобин. 2

o	Пациентите со ПВ често имаат спленомегалија (> 10-12 см), тромбоцитоза и леукоцитоза, како и општа симптоматологија (замор, чешање, гадење). Крварења и тромботични компликации се чести.
o	Диференцијалната дијагноза може да е отежната до колку пациентот со ПВ нема панцитоза или спленомегалија. Докажувањето на секундарна полицитемија може да биде отежнато до колку основното заболување остане неоткриено. Вистинска полицитемија може да биде потврдена само со определување на еритроцитната маса, иследување кое е достапно само во амбулантите на поголемите болници.3

•	Табелата 1 ги прикажува најважните диференцијално-дијагностички испитувања.
Табела 1. Диференцијално-дијагностички иследувања кај еритроцитоза
Параметар	Вистинска полицитемија		Секундарна полицитемија	Релативна еритроцитоза	
Еритроцитна маса	покачена	покачена	нормална	
Леукоцитоза	Вообичаено	Не	Не	
Тромбоцитоза	Вообичаено	Не	Не	
Спленомегалија	Често	Не	Не	
Артериски рО2	Нормален	Намален или нормален	Нормален	
Боење за Леукоцитна Алкална Фосфатаза ЛАП4	Покачено	Нормално	Нормално	
Серумски еритропоетин 5	Намален	Покачен или нормален	Нормален	
Спонтан раст во култура од стем-клетки 6	Вообичаено	Не	Не	
Мутација на ЈАК2 генот 7	Во 70-90% случаи	Не	Не	
ТЕРАПИЈА
•	Третман за ПВ (види Полицитемија вера)
•	При секундарна полицитемија терапијата е усмерена кон основното заболување. Венепункции (венесекции, флеботомии) (по 400-500 мл во еден наврат) се потребни ретко. Тие се прават за превенирање на компликации од страна на централниот нервен систем, кои се асоцирани со хипервискозноста на крвта.
•	При релативна еритроцитоза се оди на елиминирање на причината. Се коригира дехидратацијата. Дебелината и верижното пушење  се третираат во советувалишта, итн.

ПОВРЗАНИ ИЗВОРИ
Други интернет извори

Беса ЕЦ. Полѕцѕтхемиа, Сецондарѕ. еМедицине 

Литература
•	Блацклоцк ХА, Роѕле ГА. Идиопатхиц ерѕтхроцѕтосис--а децлининг ентитѕ. Бр Ј Хаематол 2001 Дец;115(4):774-81.
•	Патнаик ММ, Теффери А. Тхе цомплете евалуатион оф ерѕтхроцѕтосис: цонгенитал анд ацљуиред. Леукемиа 2009 Маѕ;23(5):834-44.
•	МцМуллин МФ. Тхе цлассифицатион анд диагносис оф ерѕтхроцѕтосис. Инт Ј Лаб Хематол 2008 Дец;30(6):447-59.
•	Лее ФС. Генетиц цаусес оф ерѕтхроцѕтосис анд тхе оџѕген-сенсинг патхњаѕ. Блоод Рев 2008 Нов;22(6):321-32.
РЕФЕРЕНЦИ
1.	Едиторс, Артицле ИД: ебм00309 (015.007) Ж 2012 Дуодецим медицал Публицатионс Лтд
1.	ЕБМ-Гуиделинес, 27.05.2010
2.	Упатството треба да се ажурира на три  години.
3.	Предвидено следно ажурирање до јуни  2015 година.

МАКРОЦИТОЗА (ПОКАЧЕН МЦВ)
•	Основни цели
•	Причини за покачен МЦВ (макроцитоза)
•	Клинички пристап
•	Поврзани извори 
•	Референци
ОСНОВНИ ЦЕЛИ
•	Среден корпускуларен волумен или МЦВ означува среден волумен на еритроцити. Нормални референтни вредности за МЦВ се 82-98 фл (фемтолитри). Макроцитоза е состојба каде просечната големина на еритроцитите ја надминува горната граница на референтните вредности. МЦВ се мери со автоматски клеточен бројач според тн. принцип на импенданса (Цоултер-ов метод) или врз база на расејување на светлината. 
•	Макроцитозата може да биде рамномерно распределена (т.е. големината на сите еритроцити и покачена) или големината на само дел од клетките може да е покачена (на пр. Ретикулоцити кои се среќаваат при забрзана еритропоеза.) Во повеќето лаборатории, вредноста на МЦВ се одредуваат автоматски заедно со вредноста на хемоглобинот, и кога клиничарот не го бара тој наод. Честопати се добиваат вредности кои се повисоки од горната граница на референтната вредност (98 фл).
ПРИЧИНИ ЗА ПОКАЧЕН МЦВ (МАКРОЦИТОЗА)
•	Причините за макроцитоза  може да се поделат во две групи:
o	Нормобластна еритропоеза
o	Ретикулоцитоза (крварење, хемолиза)
o	Заболувања на црниот дроб
o	Обилно конзумирање  алкохол
o	Тежок хипотиреоидизам
•	Мегалобластна еритропоеза или дисеритропоеза (види Мегалобластни анемии)
o	Хиповитаминоза (Витамин Б-12, фолати) 
o	Миелодиспластичен синдром (види Миелодиспластични синдроми)
o	Дефектна синтеза на ДНК индуцирана од лекови
КЛИНИЧКИ ПРИСТАП
•	Ако пациентот има анемија, хематолошките иследувања се изведуваат вообичаено (види Мегалобластна анемија и Проценка на анемија кај возрасни.
•	Ако вредноста на хемоглобинот е нормална, 
1.	Алкохолизам или злоупотреба на алкохол се најчестите причини. Доколку според анамнезата и клиничката слика етанолот е веројатна причина, не се потребни додатни иследувањаи состојбата му се објаснува на пациентот.Се применуваат мерки за ограничување на консумација на големи количини на алкохол (види Краткотрајни интервенции при тешка злоупотреба на алкохол. Намалувањето или потполниот престанок навнес на алкохол се рефлектира врз вредностите на МЦВ дури после неколку месеци. 
2.	Доколку не е веројатна тешка злоупотреба на алкохол се прават додатни иследувања. Ретикулоцитоза придружена со макроцитоза може да е знак на хемолиза или пак забрзана еритропоеза при крварење. За иследување на мегалобластна анемија се одредуваат вредностите на Витамин Б-12 во серум и вредостите на фолати во еритроцитите1. Треба да се исклучи хипотироидизам. Преглед на коскена срцевина е оправдан доколку пациентот има симптоми и патолошки наоди во крвната слика (на пр.цитопении) што сугерира малигно хематолошко заболување (на пр. Миелодиспластичен синдром, види Миелодиспластични синдроми). Причините за умерена макроцитоза често остануваат неразјаснети.

ПОВРЗАНИ ИЗВОРИ
Поврзани извори

Интернет извори
•	Брицк Њ, Бургесс Р. Мацроцѕтосис еМедицине 
Литература

•	Ох РЦ, Холт СН, Хитцхцоцк К, Хоекзема Г. Хоњ до ѕоу евалуате мацроцѕтосис њитхоут анемиа? Ј Фам Працт 2008 Ауг;57(8):548-50
•	Галлоњаѕ М, Хамилтон М. Мацроцѕтосис: питфаллс ин тестинг анд суммарѕ оф гуиданце. БМЈ 2007 Оцт 27;335(7625):884-6
•	Аслиниа Ф, Мазза ЈЈ, Ѕале СХ. Мегалобластиц анемиа анд отхер цаусес оф мацроцѕтосис. Цлин Мед Рес 2006 Сеп;4(3):236-41
РЕФЕРЕНЦИ
1.	Еева-Риитта Саволаинен, Артицле ИД: ебм00310 (015.008) © 2012  Дуодецим Медицал Публицатионс Лтд

1.	ЕБМ-Гуиделинес, 06.05.2009
2.	Упатството треба да се ажурира на три  година.
3.	Предвидено следно ажурирање до јуни 2015 година.

ЛЕУКОЦИТОЗА
•	Основи 
•	Појдовни точки
•	Референтни интервали
•	Пристап
•	Натамошни иследувања на леукоцитоза и абнормална периферна размаска
•	Поврзани извори
•	Референци
ОСНОВИ
•	Веднаш треба да се дијагностицира тешка инфекција како причина за леукоцитозата и без одлагање треба да се организира третман.
•	Отсуство на леукоцитоза не исклучува тешка инфекција или малигно хематолошко заболување.
•	Доколку причината за леукоцитоза не е јасна се прават неопходните иследувања.

ПОЈДОВНИ ТОЧКИ

•	Леукоцитоза е состојба на покачен вкупен број на белите клетки во крвта. Таа може да биде предизвикана од апсолутниот или релативниот пораст на еден или повеќе типа на бели крвни клетки:
o	неутрофилија
o	лимфоцитоза
o	моноцитоза
o	еозинофилија
o	базофилија
•	Леукоцитозата може да биде асоцирана со
o	Инфекции и инфламација
o	Индуцирана од лекови (на пр. кортикостероиди)
o	Физички или емоционален напор
o	Малигно хематолошко заболување
РЕФЕРЕНТНИ ИНТЕРВАЛИ
•	Види табела 1. 

Табела1. Референтни вредности (средна вредност +/- 2СД (стандардни девијации) или 95%) за леукоцитните параметри 

Пациенти	Леукоцити     (џ 109/л)	Диференцијално
(%)	Апсолутен  број (џ 109/л)	
Возрасни	3.4-8.2			
Неутрофили			35-72	1.6 - 6.3	
Лимфоцити			18-52	1.2-3.5	
Моноцити		4-12	0.2-0.8	
Еозинофили		1-6	  0.01-0.4	
Базофили		0-1	0.00-0.09	
Деца				
Новородени	9.0-38.0			
1-2 недели	5.0-21.0			
3-4 недели	5.0-19.5			
1 месец-1 година	6.0-17.5			
2-6 години	5.0-14.0			
7-12 години	4.5-13.0			
> 12 години	4.5-13.0			

Бројот на леукоцити може да се покачи во тек на бременост, физичка активност, психолошки стрес, оброк или пушење. Бројот на леукоцити е помал наутро од попладне. Референтните вредности можат да се малку да се разликуваат помеѓу различни лаборатории.
ПРИСТАП
•	Ако клиничката слика ја разјаснува појавата и степенот на леукоцитозата не се потребни специфични иследувања.
•	Ако не е позната причината за леукоцитоза, се одредува диференцијална крвна слика 

Неутрофилија  
•	Најчестата форма на леукоцитоза
•	Во пракса акутна или хронична бактериска инфекција најчесто се причина за неутрофилија. Степенот на леукоцитозата зависи од тежината и типот на инфекција Бројот на леукоцити обично е 15-30џ 109/л, а понекогаш дури и 50-80 џ 109/л.. За акутната фаза карактеристични се незрели гранулоцити (стапчести, тн. свртување во лево) и појава груба гранулираност на неутрофилите. Други причини за неутрофилија се:
o	крварење
o	траума, хируршка процедура
o	миокарден инфарктлекови (на пр. кортикостероиди), труења
o	метаболни и ендокринолошки заболувања (бубрежна инсуфицијенција, дијабетична кома, гихт)
o	хематолошки заболувања: миелоидна леукемија види Хронична миелоидна леукемија, миелопролиферативни заболувања види Полицитемија вера, види Миелофиброза.
o	тежок физички напор
o	трансфузија на крв
Еозинофилија  
•	релативно честа, види го текстот за Еозинофилија.
Лимфоцитоза 
•	Релативно честа
•	Лимфоцитоза обично е асоцирана со вирусни инфекции (назначена лимфоцитоза кај на пр инфективна мононуклеоза) и понекогаш со бактериски инфекции (на пр. Пертусис)
•	Изразена лимфоцитоза се среќава кај хронична лимфоцитна леукемија види Хронична лимфоцитна леукемија
Моноцитоза 
•	прилично  ретка
•	Може да е асоцирана со хронични инфекции (на пр. Туберкулоза), хронични инфламаторни заболувања (на пр. ревматоиден артрит) и малигни хематолошки заболувања.
Базофилија 
•	Ретка
•	Особено се среќава асоцирана со хронична миелоидна леукемија (ХМЛ) види Хронична миелоидна леукемија. 
ИСЛЕДУВАЊА
•	Неопходно е испитување на коскената срцевина1 ако причината за леукоцитоза останува непозната, особено ако според диференцијалната крвна слика или клиничката слика постои сомневање за хематолошко малигно заболување.
•	Леукемоидна реакција е термин кој се користи кога леукоцитозата или “свртувањето во лево” се силно изразени. За диференцирање на леукемоидна реакција од хронична миелоидна леукемија се прават генетски анализи види Хронична миелоидна леукемија.. 
•	Ако симптомите и наодите не се значајни, следење на болниот и контрола на бројот на леукоцитите по 1-2 недели може да е метод на избор. Со коректна терапија леукоцитозата асоцирана со инфекции е транзиторна. Третманот е усмерен кон причината за леукоцитоза. 

ПОВРЗАНИ ИЗВОРИ

Интернет извори
•	Иноуе С. Леукоцѕтосис. еМедицине 
РЕФЕРЕНЦИ
1.	Еева-Риитта Саволаинен, Артицле ИД: ебм00306 (015.004) 2012 Дудецим Медицал Публицатионс Лтд.

1.	ЕБМ-Гуиделинес, 06.05.2009
2.	Упатството треба да се ажуриа на три  години.
3.	Предвидено следно ажурирање до јуни 2015 година.

ТРОМБОЦИТОЗА
•	Основи
•	Причини за тромбоцитоза
•	Диференцијална дијагноза
•	Терапија
•	Поврзани извори
•	Референци
ОСНОВИ
•	Бројот на тромбоцити варира помеѓу индивидуите но останува прилично постојан кај секоја индивидуа. Референтните вредности се  150–360 џ 109/л. Тромбоцитозата (број на тромбоцити >360 х 109/л) може да се класифицира во две категории:
o	Примарна тромбоцитоза, т.е. тромбоцитоза поврзана со миелопролиферативни заболувања
o	Реактивна или секундарна тромбоцитоза
•	 Кај примарната тромбоцитоза пациентот може да има симптоми или компликации заради високата концентрација на тромбоцити. При реактивна тромбоцитоза, дури и високиот број на тромбоцити не предизвикува симптоми, туку симптомите и компликациите се поврзани со примарното заболување.

ПРИЧИНИ ЗА ТРОМБОЦИТОЗА
•	Примарни тромбоцитози, т.е., оние асоцирани со малигни хематолошки заболувања 
o	Миелопролиферативни заболувања (есенцијална тромбоцитемија види Есенцијална тромбоцитемија (ЕТ), полицитемија вера види Полицитемија вера (ПВ), хронична миелоидна леукемија види Хронична миелоидна леукемија (ХМЛ), миелофиброза со миелоидна метаплазија, види Миелофиброза (МФ)).
•	Секундарни, т.е., реактивни тромбоцитоза
o	Акутно или хронично крварење
o	Фаза на опоравување од тромбоцитопенија (хипер-компензација), 
o	Ревматоиден артрит и други заболувања на сврзното ткиво и инфламаторни заболувања
o	Акутна или хронична инфекција
o	Значителен физички напор, породување, адреналин
o	Железо дефицитна анемија види Железо дефицитна анемија
o	Хемолитичка анемија види Хемолитичка анемија 
o	Аспленија (на пр. после спленектомија)
o	Малигни заболувања
o	Реакции на лекови 
o	Постоперативни секвели

•	Од тромбоцитозите со број на тромбоцити >1000 х 109/л, преку 80% се реактивни.
ДИФЕРЕНЦИЈАЛНА ДИЈАГНОЗА
•	За разликување меѓу секундарна тромбоцитоза и тромбоцитоза кај хронично миелопролиферативно заболување види ја Табела 1 Диференцијална дијагноза на тромбоцитоза: клиничка слика и лабораториски иследувања 
ТЕРАПИЈА
•	Кај секундарна тромбоцитоза не се користи лекување за намалување на бројот на тромбоцити. Лекувањето на основното заболување ќе ја корегира тромбоцитозата.
•	Кај миелопролиферативните заболувања, тромбоцитозата е поврзана со зголемен ризик од тромбози и крварење. Консултација со специјалист  хематолог секогаш е неопходна за проценка на потребата од лекување и кај асимптоматските и кај симптоматските пациенти со тромбоцитоза, 
•	Доколку причината за тромбоцитоза останува нејасна треба секогаш да се разгледа можниоста за консултација со хематолог. 

Табела 1. Диференцијална дијагноза на тромбоцитоза: клиничка слика и лабораториски иследувања

Наоди	Примарна тромбоцитоза	Реактивна тромбоцитоза	
Основно заболување	Нема	Често очигледна или лесно се дијагностицира	
Исхемија во церебралната или периферната циркулација	Честа кај нелекувана болест; се превенира со ацетил-салицилна киселина	Нема	
Артериска или венска тромбоза	Зголемен ризик	Нема	
Краварење	Зголемен ризик	Нема	
Спленомегалија	Околу 40% од пациентите	Нема	
Периферна размаска	Гигантски тромбоцити	Нормална морфологија на тромбоцитите	
Коскена срцевина	Абнормални мегакариоцити	Нормални мегакариоцити	
ПОВРЗАНИ ИЗВОРИ
Поврзани извори

Интернет извори

•	Лал А. Тхромбоцѕтосис, Ессентиал. еМедицине 
•	Крисхнан К. Тхромбоцѕтосис, Сецондарѕ. еМедицине. 
РЕФЕРЕНЦИ
1.	Еева Јувонен, Артицле ИД: ебм00311 (015.009) © 2012 Дуодецим Медицал Публицатионс Лтд
1.	ЕБМ-Гуиделинес, 01.09.2010
2.	Упатството треба да се ажурира на две  години.
3.	Предвидено следно ажурирање до јуни 2014 година.

ЛЕУКОЦИТОПЕНИЈА 
•	Основи
•	Референтни вредности
•	Леукоцитопенија и склоност кон инфекции
•	Етиологија на леукоцитопенијата
•	Иследувања кај неутропенија
•	Поврзани извори
•	Референци

ОСНОВИ
•	Поголемиот број на бели крвни клетки се било неутрофили (стапчести и полиморфонуклеарни гранулоцити, 35-70%) или лимфоцити (20-45%). Леукоцитопенијата скоро секогаш е причинета од намален број на неутрофили.
•	Лимфоцитопенијата е многу ретко асоцирана со специфично заболување. Може да се види кај акутни и хронични инфекции предизвикани од различни микроби, како и кај конгенитални или стечени имунодефицитни состојби.

РЕФЕРЕНТНИ ВРЕДНОСТИ

•	Леукоцитопенија: бели крвни клетки < 3.4 х 109/л 
•	Лимфоцитопенија лимфоцити во крвта <  1.5 х 109/л)
•	Неутропенија (неутрофили во крвта < 1.5 - 2.0 х 109/л )
•	 Степен на неутропенија:
o	благ: неутрофили 1.0-1.5 х 109/л
o	умерен: неутрофили 0.5-1.0 х 109/л
o	тежок: неутрофили < 0.5 х 109/л
•	Агранулоцитоза: синдром кој се карактеризира со ненадејна медикаментозно-предизвикана неутропенија и пратечка инфекција. Овој термин обично не се користи како синоним за тешка неутропенија.
ЛЕУКОЦИТОПЕНИЈА И СКЛОНОСТ КОН ИНФЕКЦИИ
•	Намалениот број на Б-лимфоцити кај пациентот создава предиспозиција кон бактериски инфекции додека намалениот број на Т-лимфоцити кај пациентот создава предиспозиција за инфекција причинета од вируси, некои бактерии (микобактерии, салмонели, листерија), габи (кандида, аспергилус) и паразити (токсоплазма). Кај инфекцијата со ХИВ се следи бројот на Т хелпери (ЦД4) и се користи како индикатор за приемчивоста на пациентот кон инфекции.
•	Неутропенијата создава склоност кон бактериски инфекции. Приемчивоста кон инфекции зависи од на пр.
o	степенот на неутропенија
•	неутрофили 1.0-1.5 х 109/л: нешто зголемен ризик од инфекција
•	неутрофили < 0.5 х 109/л: значително зголемен ризик од инфекција
o	дали пациентот има други постоечки состојби кои го зголемуваат ризикот од инфекција
•	имуноспресивно заболување и/или лекови
•	коскена срцевина која слабо функционира
•	улцерации на кожата и/или мукозните мембрани.
•	Бактериските инфекции кај неутропеничен пациент можат да варираат од благи инфекции на оралната празнина (улцерации) и горниот респираторен тракт до животно загрозувачки септични инфекции.
•	Во отсуство на неутрофили не се создава гноен исцедок. Оттаму дијагнозата и локализацијата на инфекција кај неутропеничен пациент може да биде тешка. При неутропенија инфекцијата бргу ќе се прошири низ телото.
•	Бактериските инфекции кои се придружени со тешка неутропенија треба да се третираат со антибиотици од широк спектар, кои мораат да се отпочнат веднаш без одлагање штом се земени хемокултура и други примероци за бактериски култури. Може да е индицирано давање на гранулоцитни стимулирачки фактори (ннд = А).
 
ЕТИОЛОГИЈА НА ЛЕУКОЦИТОПЕНИЈАТА
•	Лимфоцитопенија често се среќава кај акутни инфекции. Не е асоцирана со било која специфична инфекција. Исто така може да биде присутна и кај хронични инфекции (туберкулоза, хистоплазмоза, бруцелоза) како и кај вродени и кај стекнати состојби на имунодефицит.

Неутропенија предизвикана од лекови
•	Кај возрасни лековите се најчеста причина за акутна појава на неутропенија која обично е блага и не дава симптоми.
•	Лекови за канцер и некои имуносупресивни лекови постојано ќе предизвикаат неутропенија кај сите пациенти.
•	Некои лекови само повремено ќе предизвикаат неутропенија кај мал број на пациенти (идиосинкратска неутропенија).
•	Агранулоцитоза е животно загрозувачка медикаментозно предизвикана компликација и ризикот од нејзина појава е висок при давање на клозапин, види Терапија со клозапин, антитироидни лекови и сулфасалазин (може да е асоцирана и со други лекови).
•	Давањето на лек за кој постои сомнение дека предизвикува неутропенија треба веднаш да се прекине. На пациентот не смее да му се даде лек кој во минатото и/му предизвикал агранулоцитоза или тешка идиосинкратска неутропенија.

Неутропенија асоцирана со инфекции
•	Покрај лековите, инфекциите се една од најчестите причини за акутна неутропенија.
•	Многу вируси се во состојба да го намалат создавањето на неутрофили. Во некои случаи неутропенијата продолжува уште неколку недели откако пациентот се опоравил од самата вирусна инфекција.
•	Бактериските инфекции обично предизвикуваат неутрофилија тколку намалено создавање на клетки во коскената срцевина (исклучок се микобактериските инфекции бидејќи инфекцијата може да ја зафати самата коскена срцевина). Кај тешки инфекции трошењето на неутрофилите во ткивата обично не е доволно да предизвика неутропенија бидејќи здрава коскена срцевина е во состојба неколкукратно да го зголеми создавањето на неутрофили. Доколку функцијата на коскената срцевина е оштетена (на пр. крвно заболување, после лекување со цитостатици, алкохолизам) во тек на инфекции многу полесно ќе се јави неутропенија.
•	Некои хронични инфекции (туберкулоза, тифус, бруцелоза, маларија) предизвикуваат спленомегалија и последичниот хиперспленизам може да предизвика неутропенија.  

Имунолошки предизвикана неутропенија
•	Алоимуна неонатална неутропенија
•	Кај автоимуна неутропенија неутрофилите биваат уништени бидејќи телотонесоодветно создава антитела кон сопствените неутрофили а можеби и кон нивните клетки прекурзори. И во најлош случај неутропенијата ќе биде само умерена, а во врска со степенот на неутропенијата приемчивоста кон инфекции ќе биде ниска.
•	Кај некои автоимуни заболувања, на пр. системски лупус еритематозус неутропенијата е прилично честа.

Неутропенија како карактеристика на хематолошки заболувања

•	Многу хематолошки заболувања се асоцирани со неутропенија од различен степен: миелодиспластичен синдром, види Миелодиспластичен синдром (МДС), акутни леукемии, види Акутни леукемии кај возрасни, хронична лимфоцитна леукемија, види Хронична лимфоцитна леукемија (ХЛЛ), миелом, види Мултипен миелом (ММ), миелофиброза, види Миелофиброза (МФ), апластична анемија, мегалобластна анемија, види Мегалобластна анемија.
•	Сомнение за хематолошко заболување треба да се постави доколку, покрај неутропенија, крвната слика покажува абнормалности и кај другите клеточни линии или во диференцијалната крвна слика. Сама за себе неутропенијата е абнормален наод кој укажува на малигно 
заболување. Доколку постои сомневање за малигно хематолошко заболување мора да се земе примерок од коскена срцевина.

Абнормална дистрибуција на неутрофилите во циркулаторниот систем
•	Половина од неутрофилите се лабаво прикачени за ѕидовите на крвните садови (маргинација) и во тек на стресни ситуации бргу биваат ослободени во пулот на циркулирачки неутрофили. Кај некои здрави индивидуи пропорцијата на неутрофили во маргинираниот пул е значајно повисока од нормално што доведува до неутропенија т.е. псеудонеутропенија, каде ризикот од инфекција не е зголемен.
•	Спленомегалија од било која причина може да предизвика хиперспленизам со пратечка анемија, тромбоцитопенија и/или неутропенија. Кај системски лупус еритематозус дури и слезенка со нормална големина може да биде прекумерно активна.

Хронична идиопатска неутропенија
•	Стекната значајна неутропенија без јасна причина понекогаш се среќава кај здрави индивидуи (дијагноза на исклучување). Состојбата не е пратена со зголемен ризик од инфекции и не означува почеток на било какво друго заболување.

Конгенитална и наследна неутропенија
•	Циклична неутропенија. Симптоматска неутропенија (т.е. инфекции) се јавува во регуларни интервали , обично на секои три недели и трае по неколку дена по епизода. Дијагнозата обично се поставува во првите 12 месеци од животот, а кај поблагите случаи подоцна.
•	Тешка вродена неутропенија е ретка (на пр. Синдромот на Цостманн). Неутропенијата може да биде асоцирана со наследни функционални нарушувања на Б- и Т-лимфоцитите како и со некои вродени заболувања на развојот или метаболизмот.
ИСЛЕДУВАЊА КАЈ НЕУТРОПЕНИЈА
•	Ургентноста во иследувањата главно зависи од степенот на неутропенија, симптомите на пациентот и дали постои основа за сомневање за малигно хематолошко заболување.
•	Доколку клиничката слика е акутно настаната тешка неутропенија иследувањата треба веднаш да отпочнат. Етиолошки може да се работи за медикаментозно индуцирана агранулоцитоза или за хематолошко заболување. Присуство на бласти во диференцијалната крвна слика може да укаже на акутна леукемија; вкупниот број на леукоцити може да биде низок, нормален или висок.
•	Доколку неутропенијата е блага или умерена, диференцијалната крвна слика е нормална и нема анемија и/или тромбоцитопенија обично е базбедно пациентот само да се следи. Во повеќето такви случаи неутропенијата е предизвикана од лек кој пациентот го користи или од вирусна инфекција. Неутропенијата може да е асоцирана и со друго заболување, на пр. системски лупус еритематозус или спленомегалија. 
•	Важно е да се утврди дали неутропенијата е ново појавен наод или веќе била присутна подолго време.. Важно е да се проверат стари лабораториски резултати и внимателно да се земе анамнеза. Вистинска, клинички значајна неутропенија ќе предизвика рекурентни инфекции и , кај некои пациенти улцерации букалната мукоза. Кај некои етнички популации и кај некои посебни фамилии, бројот на неутрофили може да биде понизок од нормалните референтни вредности. Псеудонеутропенијата може да се докаже со преднизолонски тест ( 40 мг орално, бројот на неутрофилите се одредува пред и 4-5 часа после земањето лек) кој покажува абнормално силно покачување на бројот на неутрофили.

Поврзани извори

•	Кохренови прегледи
•	Други збирни докази
•	Други интернет извори

Кохренови прегледи
•	Липозомален амфотерицин Б1 се чини дека е значајно поефикасен од вориконазол во емпириска терапија при сомнение за габична инфекција кај неутропенични пациенти со канцер (ннд=В).
•	Антибиотска профилакса го намалува морталитетот од било која причина кај афебрилни неутропенични пациенти после хемотерапија. Најсилни се доказите за кинолони. Додавањето на профилакса против Грам позитивни бактерии ја намалува инциденцата на Грам позитивни бактериемии (ннд=А).
•	Орални антибиотици се прифатлива алтернатива за интравенските антибиотици во лекувањето на фебрилна неутропенија кај пациенти со канцер со низок ризик за компликации (ннд=А).
•	Неконклузивни се доказите за или против генерално користење на гранулоцитни трансфузии во лекување на инфекции кај пациенти со неутропенија предизвикана од хемотерапија. (ннд=Д)
•	Емпириско лекување против Грам-позитивни бакерии со давање на гликопептиди (ванкомицин, теикопланин) се чини дека не ги подобрува резултатите кај фебрилни неутропенични пациенти со канцер (ннд=С).

Други збирни докази
•	Имипенем-циластатин може да е поефикасен од лекувањето базирано на бета-лактами за емпириски третман на фебрилни неутропенични пациенти (ннд=С).

Други интернет извори
•	Дистенфелд А. Агранулоцѕтосис. еМедицине 
•	Годњин ЈЕ. Неутропениа. еМедицине 
•	Неутропениа. Мерцк Мануал Онлине 
•	Лѕмпхоцѕтопениа. Мерцк Мануал Онлине 

РЕФЕРЕНЦИ
1.	Марјаана Сäилѕ, Артицле ИД: ебм 00307 (015.005) © 2012 Дудецим Медицал Публицатионс Лтд. 
1.	ЕБМ-Гуиделинес, 27.04.2009
2.	Упатството треба да се ажурира на две  години.
3.	Предвидено следно ажурирање до јуни 2014 година.

ЕОЗИНОФИЛИЈА
•	Основи
•	Заболувања кои се во основа на состојбата
•	Клинички пристап
•	Поврзани извори
•	Референци

ОСНОВИ
•	Еозинофилите нормално чинат 1-5% од леукоцитите во периферната крв кај возрасни. Референтните вредности во апсолутни броеви се 0.04-0.4 х 109/л. Кај доенчиња помали од една година, бројот на еозинофили е поголем и пропорцијата може да биде и до 10% од леукоцитите (2.4 х 109/л). Број на еозинофили > 0.4 х 109/л кај пациент на возраст над една година се смета за еозинофилија.
•	Треба да се размисли за следното:
o	Дали еозинофилијата може да биде знак на некое друго основно заболување, кое бара медицинско внимание (врз основа на анамнеза и статус)?
o	Дали еозинофилијата, сама по себе, претставува опасност за пациентот (еозинофилите можат да предизвикаат оштетување на ткивата преку секреција на проинфламаторни цитокини)?
•	Постојат дневни варијации во бројот на еозинофилите во крвта. Постои нивен обратнопропорционален однос со нивото на гликокортикоиди во крвта. Бројот на еозинофилите во крвта е највисок навечер, а најнизок наутро. Нивото на еозинофилите е лесно зголемено во период на менструација. Физички напор привремено го зголемува бројот на еозинофилите во крвта, меѓутоа психолошкиот стрес и бета-блокаторите можат да го намалат.

ЗАБОЛУВАЊА КОИ СЕ ВО ОСНОВА НА СОСТОЈБАТА
•	Списокот на фактори кои предизвикуваат еозинофилија е многу долг. Прашањето дополнително се комплицира со фактот дека еозинофилијата се чини дека се појавува случајно, односно нејзиното отсуство не ја исклучува причината на која се сомнева.
•	Реактивните еозинофилии најчесто се предизвикани од вишок на цитокини (на пр. интерлеукин-5) кој го зголемува создавањето на еозинофили.
Најважни  причини за еозинофилија (> 0.4 Х 109/Л)
•	Алергија
o	Астма, алергичен ринит, кожни исипи, уртикарија, итн.
•	Паразитарни инфекции
o	Ентеробијаза, види Ентеробијаза, Инфекција со аскарија, види Аскаријаза, трихиноза, види Трихинелоза, ехинококоза, види Ехинококоза, хумана токсоплазмоза, види Токсоплазмоза, и со тропски паразити, на пр. шистосомијаза, види Шистозомијаза.
•	Медикаменти
o	Скоро секој лек може да предизвика повремена еозинофилија. Во лекови кои често предизвикуваат еозинофилија спаѓаат злато и антибиотици како што е нитрофурантоин  кој исто така може да предизвика белодробни инфилтрати (види Еозинофилна пнеумонија)
•	Токсични супстанци 
o	Употреба на триптофан е придружена со синдромот на еозинофилија-миалгија (најверојатно предизвикано од непречистеност на триптофанот, кој се користи како природен лек)
•	Кожни заболувања
o	Екцем, пемфигус, псоријаза, херпетиформен дерматит, пруриго, итн.
•	Зафаќање на белите дробови - инфилтрати на радиографија и еозинофилија во крвта (види Еозинофилна пнеумонија)
o	Транзиторни белодробни инфилтрати  Лöффлер-ов синдром Пролонгирани белодробни инфилтрати  (ПИЕ синдром, флуктуирачки тек, траење 2-6 месеци)
o	Еозинофилна пнеумонија 
o	Тропска пулмонална еозинофилија
o	Брониектазии, види Бронхиектазии
•	Заболувања на сврзното ткиво
o	Васкулити
o	Еозинофилен фасциит (ретко заболување на сврзното ткиво кое личи на склеродермија)
o	Синдромот на Сјöгрен
o	Ревматоиден артрит (тешки форми)
•	Заболувања на гастроинтетстиналниот систем
o	Улцерозен колит
o	Еозинофилен гастроентерит
o	Целијакија, види Целијакија
•	Инфекции
o	Кај многу бактериски инфекции, во акутната фаза е вообичаено да се појави еозинопенија, меѓутоа кога неутрофилијата ќе почне да опаѓа, може да се забележи еозинофилија.
•	Хематолошки заболувања
o	Хронични миелопролиферативни заболувања (на пр. хронична миелоидна леукемија и полицитемија вера) вклучително и ретка хронична еозинофилна леукемија и идиопатски хипереозинофилен синдром (ХЕС)

•	Карциноми
o	Особено кај метастатски или некротични карциноми и после радиотерапија
•	Ендокринолошки заболувања
o	Болеста на Адисон
•	Имунодефицитни состојби
•	Семејна еозинофилија
o	Многу ретка
•	Идиопатска еозинофилија (нема механизам кој би ја објаснил)
КЛИНИЧКИ ПРИСТАП
•	Проценката на еозинофилијата бара пристап од повеќе аспекти.
o	Кога бројот на еозинофили е 0.4 - 0.5 х 109/л, а пациентот е без симптоми, клиничката состојба и бројот на еозинофили (одреден наутро) се проверува во интервали од 1-2 месеци.
o	Кога еозинофилијата е поизразена, неопходни се детални анализи (освен ако веројатната причина е позната и основното заболување веќе се лекува). Состојбата на пациентот ја определува потребата за натамошни испитувања. Кај симптоматски пациенти со нејасна еозинофилија иследувањата ги одредува специјалист.
•	Доколку пациентот има постојана, значајна и симптоматска еозинофилија (еозинофили во крвта > 1.5 х 109/л  со знаци за оштетување на органи од еозинофилите), а сите реактивни или секундарни причини се исклучени, таа/тој може да има хронична еозинофилна леукемија (кај некои од овие пациенти во клетките од крвта или коскената сревина може да се најде фузиониот ген ФИП1Л1/ПДГФРА, или некоја друга клонална генетска абнормалност) или идиопатски хипереозинофилен синдром.
o	Кај формите на болест позитивни за ФИП1Л1/ПДГФРА1 одговорот на терапија со иматиниб2 е поволен. Во други те случаи може да се даваат гликокортикоиди па дури и цитостатици.

ПОВРЗАНИ ИЗВОРИ
Поврзани извори

•	Интернет извори
•	Литература

Интернет извори
•	Лисс М. Еосинопхилиа. еМедицине 
•	Еосинопхилиц дисордерс. Мерцк Мануал Онлине 
•	Херрин ВЕ. Хѕпереосинопхилиц сѕндроме. еМедицине 
Литература
•	Паге КР, Зенилман Ј. Еосинопхилиа ин а патиент фром Соутх Америца. ЈАМА 2008 Јан 30;299(4):437-44. 
•	Теффери А. Теффери А. Блоод еосинопхилиа: а нењ парадигм ин дисеасе цлассифицатион, диагносис, анд треатмент. Маѕо Цлин Проц 2005 Јан;80(1):75-83. Ревиењ. 
•	Ротхенберг МЕ. Еосинопхилиа. Н Енгл Ј Мед 1998 Маѕ 28;338(22):1592-600.
РЕФЕРЕНЦИ
1.	Тарја-Тертту Пеллиниеми, Артицле ИД: ебм00308 (015.006) © 2012  Дуодецим медицал Публицатионс Лтд
1.	ЕБМ-Гуиделинес, 29.11.2011, 
2.	Упатството треба да се ажурира на две  години.
3.	Предвидено следно опреснување до јуни 2014 година.

ТУМОРИ ОД ХЕМАТОПОЕТСКИ И ЛИМФОИДНИ ТКИВА: ОПШТИ УПАТСТВА
•	Цели
•	Знаци и симптоми
•	Дијагностичка постапка, одредување на подтипот и стадиумот
•	Упатства за одредување на ургентноста на дијагностичката постапка и терапија 
•	Терапија
•	Следење
•	Поврзани извори
•	Референци 
ЦЕЛИ
•	Треба да се мисли на можноста од малигно хематолошко заболување кога пациентот ги има следните симптоми или знаци: покачена температура од непознато потекло, лимфаденопатија, хепатоспленомегалија, цитопенија која зафаќа неколку линии, значително покачен број на клетки (цитоза), крварење или склоност кон тромбоза.
•	Треба да се препознаат итни состојби кои бараат ургентно болничко лекување како што се агресивни лимфоми, акутни леукемии, миеломи со компликации и миелопролиферативни заболувања.
ЗНАЦИ И СИМПТОМИ
•	Малигните хематолошки заболувања се многу хетерогена група на заболувања. Туморите на хематопоетското и лимфоидното ткиво опфаќаат приближно стотина типови на болести.
o	Напредувањето на некои од овие заболувања е многу споро, тие со месеци или години нема да даваат симптоми или нема да има потреба од лекување
o	Некои од овие заболувања меѓутоа се многу агресивни и предизвикуваат  значајни локални или општи симптоми, бројот на заболени клетки може да се удвои за неколку дена. Хоспитализацијата е итна состојба, и во секој случај често е индицирана неодложно.
•	Леукемииите, види Акутни леукемии кај возрасни, и миелодиспластичните синдроми, види Миелодиспластични синдроми (МДС) го спречуваат нормалното создавање на крвните клетки во коскената срцевина, а последователните цитопении доведуваат до појава на симптоми:
o	леукопенија и неутропенија (инфекција)
o	тромбоцитопенија (петехии, склоност кон појава на модринки, крварење)
o	анемија (недоволнен дотур на кислород до ткивата, замор, вртоглавици, палпитации итн.).
•	Зголемената маса на леукемиски клетки во крвта може да предизвика симптоми на хипервискозност, а инфилтрацијата на органи може да предизвикува локални симптоми или дисфункција на зафатаните органи.
•	Леукемиите можат да бидат пропратени со
o	спленомегалија или хепатомегалија
o	лимфаденопатија
o	инфилтрати, на пр. кожа, непца, централен нервен систем
•	Кај Лимфомите, види Лимфоми, симптомите се и локални и системски зависно од типот на заболувањето и степенот на инфилтрација
o	лимфаденопатија
o	спленомегалија и понекогаш хепатомегалија
o	општи симптоми: покачена температура,  потење, загуба на телесна тежина, јадеж итн.
o	екстранодален тумор
o	дисфункција на орган зафатен од туморот
•	Кај миелопролиферативните заболувања, види Полицитемија вера, Миелофиброза (МФ), симптомите и оштетувањата на органите се резултат од зголемениот волумен и вискозност на крвта, од артериски и венски оклузии како и крварења. Иследување на крвната слика е особено важно доколку оклузиите се јавуваат на невообичаени локализации, но исто така и при нарушување на церебралната или коронарната циркулација.
•	Кај миеломот, види Мултипен миелом, чести знаци и симптоми се 
o	болки во коски, ерозии и фрактури на коските како и хиперкалцемија1
o	цитопенија
o	оптетување на бубрезите
o	приемчивост кон инфекции

ДИЈАГНОЗА, ОДРЕДУВАЊЕ НА ПОДТИПОТ И СТАДИУМОТ
•	Дијагнозата се базира врз
o	Микроскопска морфологија на препарати од коскена срцевина и периферна крв боени по Маѕ-Грüнвалд-Гиемса2 
o	Кај лимфомите хистолошки и имунохистолошки преглед на туморот3.
o	Кај плазма клеточни заболувања детекција на М компонента, со фракционирање на протеини од серум или урина4 или со тест на слободни лесни ланци5.
•	Одредување на подтипот:
o	Имунолошка и ензимска фенотипизација на малигните клетки (специјални боења)6.
o	Типизација на хромозоми (Г-бандинг) и молекуларна генетика за потврдување на хромозомските и генските промени7.
•	Одредување на стадиумот:
o	Малигните хематолошки заболувања обично се веќе широко распространети при поставување на дијагнозата.
o	Степенот на инфилтрација во коскената срцевина се утврдува со биопсија на коска и аспирација
o	Кај Хоџкиновите и не-Хоџкиновите лимфоми, прогнозата и изборот на терапијата зависат од проширеноста на туморската маса. Одредувањето на стадиумот се спроведува со компјутеризирана томографија и биопсија на коскената срцевина. МР скенирањето обично дава најмногу информации кога се работи за иследување на тумори кои вршат компресија на мозокот или коскената срцевина. Кај гастроинтестинални лимфоми иследување од прв избор е ендоскопијата, додека во некои случаи индицирано е ендоскопско ултразвучно иследување.
o	Коскените промени предизвикани од миелом се иследуваат со рентгенграфии, а при компресија на ‘рбетниот мозок обично е потребен МР скен.
УПАТСТВА ЗА ОДРЕДУВАЊЕ НА ИТНОСТА НА ДИЈАГНОСТИЧКАТА ПОСТАПКА И ТЕРАПИЈА 
•	Неодоложна хоспитализација (согласно со локалните упатства во болница со соодветна дијагностичка опрема):
o	одржувањето на виталните функции бара итни мерки (терапија на инфекциите кај имунокомпромитирани пациенти, сопирање на крварењето, трансфузија на крв за да се овозможи дотур на кислород до ткивата).
o	компликации кои ги зафаќаат виталните органи (на пр. тешка бубрежна инсуфициенција кај миелом)
o	патолошки фрактури
o	тромбози, крварење
o	случаи со сомнение за акутна леукемија (клиничка слика, бласти во крвта, цитопении).
•	Хоспитализација во рок од 24 часа или во рок од неколку дена:
o	сомнителни случаи на брзо напредувачки лимфом: општи симптоми, брзо прогредирачка лимфаденопатија, хепатоспленомегалија или друг тумор
o	тешка цитопенија
o	хиперкалцемија
o	комплицирани случаи

•	Хоспитализација во рок од неколку недели (во почетокот пациентот може да го води лекар од примарна здравствена заштита) на пр.:
o	следење на крвна слика кај асимптоматски пациент (хронична леукемија, полицитемија вера, есенцијална тромбоцитемија)
o	следење на моноклонална гамапатија (моноклонална гамапатија од нејасно значење, т.е. МГУС, миелом) доколку пациентот нема ниту еден од следните симптоми: инфекција, тешка цитопенија, болки во коски, хиперкалцемија или бубрежна инсуфициенција.
o	следење на наголемен лимфен јазол кој не прогредира, или кој е придружен со инфекција, кај пациент кои има малку симптоми и физички е во добра состојба.

ТЕРАПИЈА
•	Тераписките модалитети се многу различни, тие брзо се менуваат и бараат специјалистичка експертиза  Терапијата е се по специфична за подтипот и целите на терапијата се одредуваат земајќи ја предвид состојбата на пациентот и потребите од лекување.
o	Деструкција на малигни клетки: хемотерапија, целни лекови, радиотерапија, имунолошка терапија, високодозна хемотерапија со поддршка со трансплантација на матични клетки.

o	Потпорна терапија: антибиотици за имуносупримирани пациенти, трансфузии на крв, фактори на раст, општа нега на пациентите со канцер.
•	Терапијата ја спроведуваат хематолози, онколози, специјалисти по интерна медицина или педијатриски онколози, согласно со локалните прописи.
•	Закажувањето на контролни прегледи и следењето може да прави лекар од примарна здравствена заштита во соработка со специјалистички центар кој го спроведува третманот.
•	Палијативна нега доколку е индицирана, ја организира тимот од примарна здравствена заштита или специјалистичкиот центар.

СЛЕДЕЊЕ
•	За распоредот, методот и местото на следење се одлучува според типот на заболувањето и целите на лекувањето, и се организира од тимот од примарна здравствена заштита или специјалистичкиот центар
o	Пациентот се следи за знаци за враќање на болеста или
o	Манифестација на доцни компликации од лекувањето. 
ПОВРЗАНИ ИЗВОРИ
Литература
•	Сњердлоњ СХ, Цампо Е, Харрис НЛ, ет ал. (Едс) ЊХО Цлассифицатион оф тумоурс оф хаематопоиетиц анд лѕмпхоид тиссуес. 4тх едитион. Интернатионал Агенцѕ фор Ресеарцх он Цанцер (ИАРЦ), 2008.
РЕФЕРЕНЦИ
1.	Еркки Елонен, Артицле ИД: ебм00954 (015.039) © 2012 Дуодецим Медицал Публицатионс Лтд
1.	ЕБМ-Гуиделинес, 18.06.2010
2.	Упатството треба да се ажурира на две  години.
3.	Предвидено следно ажурирање до јуни 2014 година.

ПРОЦЕНКА НА АНЕМИЈА КАЈ ВОЗРАСНИ
•	Основи 
•	Основни принципи
•	Механизми на анемија
•	Дијагностички процедури
•	Поврзани извори
•	Референци
ОСНОВИ 
•	Анемијата е најчесто нарушување на крвта кое се среќава во амбулантите, железо дефицитна анемија е најчестата форма на анемија, а анемијата асоцирана со хронично заболување (секундарна анемија) е втората по зачестеност форма.
•	Основните прашањаво проценката на анемијата се:
1.	Кој е типот на анемија (според вредностите на МЦВ одредени  со автоматски бројач?
o	Микроцитна  (МЦВ<80 фл)
o	Нормоцитна  (МЦВ<80- 100 фл)
o	Макроцитна  (МЦВ>100 фл)
2.	Кој е механизмот (намалена продукција или зголемена деструкција на еритроцитите)?
3.	Која е дијагнозата: патофизиологијата и основна причина за анемијата?
ОСНОВНИ ПРИНЦИПИ
•	Според ЊХО критериуми за анемија се:
o	Деца; хемоглобин < 110 г/л
o	Жени; хемоглобин < 120 г/л, а во тек на бременост хемоглобин < 110 г/л
o	Мажи; хемоглобин < 130 г/л
•	Сепак, дури и пониски вредности на хемоглобинот може да се нормални. На пример, 2.5-97.5 процентен референтен интервал од 117-155г/л за жени неодамна е потврден во Финска.
•	Преваленцата на анемија варира значително во зависност од практичниот пристап кон неа. Почеста е кај жени и често е “втора дијагноза”. Одредување на хемоглобинот е честопати рутинска анализа.
•	Во многу серии на пациенти дефицитот на железо е најден како најчеста причина за анемијата (околу 50% од пациентите во амбуланта) 
•	Анемијата не е конечна дијагноза, туку е симптом. причината за овој симптом, односно основната болест мора да се одреди.
•	Намалувањето на хемоглобин кај пациент за повеќе од 20г/л од неговото/нејзиното нормално ниво исто така може да се смета за симптом, дури и ако вредностите на хемоглобинот сеуште се во референтни вредности.
МЕХАНИЗМИ НА АНЕМИЈА
•	Анемијата може да резултира од зголемена деструкција на еритроцитите (хеморагии или хемолизи), намалена продукција на еритроцити во коскената срцевина или и од двете.

ДИЈАГНОСТИЧКИ ПРОЦЕНКА
•	Морфолошката проценка на анемиите според средниот корпускуларен волумен на еритроцитите (МЦВ) е едноставен и практичен пристап за проценка на анемијата.
•	Кога е одреден хемоглобинот најчесто се одредува и МЦВ
•	Кога хемоглобинот е одреден поради суспектна анемија, треба да се одреди и еритроцитната седиментација (ЕС), Ц-реактивниот протеин (ЦРП)1, леукоцити, МЦВ и вредностите на ретикулоцитите2 во исто време.
Класификација според вредностите на МЦВ
•	Микроцитна  (МЦВ<80 фл)
o	Железо дефицит
o	Секундарни анемии (кај мал број случаи)
o	Таласемии.
•	Нормоцитна  (МЦВ<80- 100 фл)
o	Секундарна анемија (во повеќето случаи)
o	Хемолитична анемија (во повеќето случаи)
o	Акутна хеморгаија
•	Апластична анемија или инфилтрација на коскена срцевина.
•	Макроцитна  (МЦВ>100 фл)
•	Витамин Б-12 дефицит
•	Дефицит на фолати
•	Крвозагуба (>2 дена претходно преку хемолиза или крварење; назначена ретикулоцитоза)
•	Хепатални болести
•	Тежок алкохолизам
•	Други (миелодисплазија, малигни хематолошки болести, хипотиреоидизам)
•	Макроцитоза без анемија (види за Макроцитози).
ДИЈАГНОЗА
•	Доколку анемијата е микроцитна, не може да се најде основна болест и ЕС не е покачена, најеројатна е железо дефицитна анемија  (види  Железо дефицитна анемија). Преваленцата на таласемичните синдроми сепак треба да се земе во предвид.
•	Макроцитоза асоцирана со анемија  најчесто е асоцирана со мегалобластна анемија (види  Мегалобластна анемија).
•	Нормоцитна анемија најчесто е асоцирана со хронични болести, т.е. е секундарна по природа (види  Секундарни анемии). Кај нормоцитна анемија ретикулоцитоза е силен индикатор за крварење или хемолиза, види Хемолитичка анемија, додека ретикулоцитопенија укажува на нарушена еритроидна продукција (т.е. секундарна анемија).
•	Иследувањето на коскената срцевина ретко е потребно во проценката на анемијата. Доколку етиологијата на анемијата не може да се установи од крвната слика, вредностите на серумско железо, витамин Б-12 и концентрација на фолати, или пак со тестови за хемолиза, а пациентот нема било какво друго генерално заболување кое би дало објаснување за хронична анемија тогаш е индициран преглед на коскена срцевина. 

ПОВРЗАНИ ИЗВОРИ
Поврзани извори
•	Кохренови прегледи
•	Други интернет извори
•	Литература

Кохренови прегледи
•	Не постојат докази да укажат дека било орален деферипрон или супкутана инфузија на десфериоксамин (ДФО) клинички се поефикасни во спречување на оштетување на целните органи кај таласемија зависна од трансфузии. (ннд = Д)

Други интернет извори
•	Цонрад М. Анемиа. еМедицине.

 Литература
•	Теффери А. Анемиа ин адултс: а цонтемпорарѕ аппроацх то диагносис. Маѕо Цлин Проц 2003 Оцт;78(10):1274-80.
РЕФЕРЕНЦИ
1.	Тапио Ноусиаинен Артицле ИД: ебм00314 (015.020) © 2012 Дуодецим Медицал Публицатионс Лтд
1.	ЕБМ-Гуиделинес, 14.09.2009,  
2.	Упатството треба да се ажурира на две  години.
3.	Предвидено следно ажурирање до јуни 2014 година.

ЖЕЛЕЗО ДЕФИЦИТНА АНЕМИЈА
•	Основи
•	Причини
•	Дијагноза
•	Одредување на причината за дефицит на железо
•	Третман
•	Поврзани извори
•	Референци 
ОСНОВИ
•	Повеќето случаи на микроцитна анемија (МЦВ<80 фл) се предизвикани од недостаток на железо. Меѓутоа приближно 10% од овие пациенти имаат секундарна анемија, додека 30% од пациентите со железо дефицитна анемија имаат МЦВ>80 фл (зависно од популацијата на пациенти).
•	Приближно 20% жени со менструален циклус и кои се во исти стадиум на репродуктивната возраст имаат железо дефицитна анемија.
•	Железо дефицит кај жени после репродуктивниот период и кај мажи секогаш е абнормален. Причината за значаен недостаток на железо во овие случаи обично е гастроинтестинално крварење (види Мелена).
•	Ако пациентот има микроцитна анемија (МЦВ<80 фл) а секундарна анемија се чини дека е исклучена, веројатно се работи за железо дефицитна анемија. Секундарните анемии се малку веројатни ако не постои хронично заболување а анамнезата, клиничкиот статус, еритроцитната седиментација (ЕС), ЦРП1, концентрациите на серумскиот креатинин или леукоцитозата не  укажуваат на пропратно заболување. Ако причината за дефицит на железо е сигурна и евидентна, а состојбата е доволно добро карактеризирана може да се отпочне со терапија со железо. Кај одредени етнички групи  а особено кај  фамилии каде се знае дека постојат, таласемиите, можат да бидат примарната причина за микроцитна анемија
ПРИЧИНИ
•	Хронично крварење
•	Нарушена исхрана
•	Малабсорпција (најчесто предизвикана од целијакија)
ДИЈАГНОЗА
•	Железодефицит без јасна причина (интензивен раст во детската возраст и пубертет, бременост, гинеколошко или интестинално крварење) се открива со серумски феритин: С/П-Ферритин <30 µг/л е знак за феродефицит2.
•	Железо дефицит асоциран со хронично заболување се докажува со тест за серумски солубилен трансферински рецептор (ТфР)3. Концентрациите на ТфР над референтните вредности се силен индикатор за дефицит на железо. Овој тест не е сигурен  во сите состојби, на пр. при бременост, акутно крварење, хемолиза, српестоклеточна анемија, таласемија и полицитемија.  Во овие случаеви подобро е да се одреди серумскиот феритин и процентот на сатурација на трансферинот со железо (врз основа на вредностите за железо и трансферин; фП-Тсат % <15%  укажува на феродефицит) или обата.
•	Со развојот на бихемиските анализи, испитувањето на коскената срцевина ја изгуби својата важност како главно централно иследување. Но, во нејасни случаи и при сомневање за хематолошка болест, се уште е индицирано испитување на коскената срцевина.
ОДРЕДУВАЊЕ НА ПРИЧИНАТА ЗА ДЕФИЦИТ НА ЖЕЛЕЗО
•	Железодефицитната анемија е само симптом и мора да се открие патогенетскиот механизам кој е причина за истата.
•	Кај жени во репродуктивен период најверојатна се обилни менструални крварења. За анемија во тек на бременост види Антенатална грижа.
•	Крварењата, особено од гастроинтестиналниот тракт (гастричен улкус, интестинални тумори, хемороиди) се чести, види Мелена. Кај сите мажи како и кај жени каде анемијата не може да се објасни со менструално крварење причината за железо дефицит треба да се бара преку ендоскопско иследување на гастроинтестиналниот тракт. Тестот за фекално окултно крварење не е од корист затоа што негативниот резултат од тестот не ги исклучува гастроинтестиналните тумори како причина за анемија. Возраста и анамнезата на пациентот, заедно со тековните симптоми го одредуваат редоследот на иследувањата.
o	Се препорачува кај сите пациенти над возраст од 50 години прегледот на дебелото црево да се прави со колоноскопија, види Колоноскопија и сигмоидоскопија, Прво се изведува гастроскопија доколку пациентот има/л мелена или ако има симптоми компатибилни со улкус на желудникот.
o	Кај помлади пациенти иследувањата се отпочнуваат со гастроскопија, особено ако постојат симптоми од страна на желудникот. Доколку симптомите укажуваат на заболување на дисталниот крај на гастроинтестиналниот тракт или доколку со гастроскопија нема 
o	објаснување за анемијата, теба да се прегледа дебелото црево. Доколку со горенаведените иследувања не се открие причината за железо дефицит, местото на крварење може да се бара преку ендоскопија со капсула на тенкото црево4, интестинална ангиографија или радиоизотопски скен5.  
•	Нутрициони причини и малабсорпција се поретки причини.
•	Целијакија, види Целијакија, се дијагностицира со гастроскопија.

ТРЕТМАН
•	Најважно  е  да се спречи понатамошна загуба на железо (крв) и да се обезбеди доволен внес на железо преку храна.
•	Супституцијата со железо е обично се дава орално. Доволни се дневни количини од 100-200 мг, дадени во 2-4 дози.
o	Кај средно тешка или тешка анемија ретикулоцитен одговор се гледа обично за 5-10 дена по отпочнување на терапијата.
o	Нормализација на вредностите на хемоглобинот и МЦВ се очекува за 2-4 месеци.
•	Супституцијата со железо треба да продолжи  2-3 месеци по постигнатиот полн одговор за да се надополнат  резервите на железо.
•	Пациенти кај кои нема нормален одговор на терапијата со железо треба да се упатат кај хематолог.
ПОВРЗАНИ ИЗВОРИ
Поврзани извори
•	Кохренови прегледи
•	Интернет извори
•	Литература
Кохренови прегледи
•	Еритропоетин може да даде некои поволни исходи во третманот на постпартална анемија во споредба само со терапија со железо. (ннд =С)

Интернет извори
•	Цонрад МЕ. Ирон дефициенцѕ анемиа. еМедицине 

Литература
•	Моглиа А, Пиетрабисса А, Цусцхиери А. Цапсуле ендосцопѕ. БМЈ 2009 Сеп 11;339():б3420.
•	де Монталемберт М. Манагемент оф сицкле целл дисеасе. БМЈ 2008 Сеп 8;337():а1397.
•	Суоминен П, Пуннонен К, Рајамäки А, Ирјала К. Серум трансферрин рецептор анд трансферрин рецептор-ферритин индеџ идентифѕ хеалтхѕ субјецтс њитх субцлиницал ирон дефицитс. Блоод 1998 Оцт 15;92(8):2934-9.
РЕФЕРЕНЦИ
1.	Тапио Ноусиаинен, Артицле: ебм00315 (015.021) © 2012 Дудецим Медицал Публицатионс Лтд.
1.	ЕБМ-Гуиделинес, 8.2.2011
2.	Упатството треба да се ажурира на две години
3.	Предвидено следно ажурирање до јуни 2014 година.

ХЕМОЛИТИЧКА АНЕМИЈА     
•	Цели
•	Епидемиологија
•	Основи 
•	Причини за хемолитичка анемија
•	Дијагностички пристап 
•	Третман
•	Поврзани извори
•	Референци 
	ЦЕЛИ	
•	Бројот на ретикулоцити (еритроцити/крв) е прволиниско иследување кај анемија; помага да се разликува анемија предизвикана од прекумерен распад (=хемолиза) од анемии заради недостаток на некој фактор.
•	Секогаш кога е можно треба да се иследува етилогијата на хемолизата.

ЕПИДЕМИОЛОГИЈА

•	Иако во некои земји хемолитичките анемии се ретки (на пр. Нордиските земји) во други географски регии тие често се среќаваат (српестоклеточна анемија, таласемии, абнормални хемоглобини) и ова треба да се има на ум кога се третираат пациенти од овие регии. 

ОСНОВИ

•	Нормалното преживување на еритроцитите е 120 дена. Кај хемолиза преживувањето може да е скратено и на неколку минути. 
•	Хемолизата може да биде
o	компензирана, состојба во која зголемената продукција на еритроцити ја компензира зголемената разградба и со тоа се одбегнува анемија.
o	декомпензирана, т.е. пациентот развива анемија.
•	Бројот на ретикулоцити е покачен и кај двете состојби и укажува на зголемена продукција на еритроцити.
•	Еритроцитите се деструираат
o	екстраваскуларно во ретикулоендотелниот систем, особено во слезенката 
o	интраваскуларно (во крвотокот) 
o	на ниво на прекурзори, во коскената срцевина.
•	Знаци за хемолиза се:
o	Зголемена  еритропоеза во коскената срцевина, што резултира со ретикулоцитоза
o	Зголемување на вредностите на продуктите од катаболизмот на хемоглобинот
o	При интраваскуларна хемолиза, зголемена  концентрација на хемоглобин во плазмата, а понекогаш хемоглобинурија како и хемосидеринурија.  

ПРИЧИНИ ЗА ХЕМОЛИТИЧКА АНЕМИЈА

•	Зголемената деструкција на еритроцитите може да биде предизвикана  од:
o	Дефекти на самите еритроцити (наследни хемолитички анемии и пароксизмална ноќна хемоглобинурија т.е.ПНХ).
•	Специфичните хемолитички анемии се наведени на Табела бр.1 Причини за хемолитичка анемија. 
ДИЈАГНОСТИЧКА ПРОЦЕНКА
•	Проценката има за цел:
1.	да утврди присуство на хемолиза
2.	да се открие причината и механизмот на хемолитичката состојба.
•	Во прволиниски иследувања за анемија спаѓаат крвна слика, ретикулоцити, ЕСР и ЦРП1.
•	Ретикулоцитоза2 ја потврдува хемолизата. Хемолизата може исто така да ја зголеми вредноста на МЦВ. Нормален број на ретикулоцити обично ја исклучува можноста за хемолиза.
•	Истовремено постоење на анемија заради дефицит е исто така можно. Дологотрајна интраваскуларна хемолиза може да доведе до железо дефицит (хемосидерин во урината 
позитивен), и во тој случај бројот на ретикулоцити и МЦВ нема да бидат информативни (треба да се има на ум дека железо дефицит може да се јави како резултат од на пр. хемолиза од вештачка валвула или дологотрајна хемолиза асоцирана со ПНХ).
•	Други иследувања кои треба да се направат за да се верифицира хемолизата или нејзиниот механизам се:
o	директен Кумбс-ов тест кај автоимуна хемолитичка анемија (АИХА)
o	лактат дехидрогеназа
•	Многу сензитивен индикатор за хемолиза, но може да е покачен и кај многу други состојби 
o	хаптоглобин3
•	При хемолиза се намалува, но може да биде намален и кај заболувања на црниот дроб, а да биде нормален кај инфекции иако е присутна значајна хемолиза
o	билирубин
•	Концентрацијата особено на неконјугираниот билирубин расте
o	хемосидерин во урина4
•	Укажува на долготрајна интраваскуларна хемолиза, останува позитивен неколку недели после прекинот на хемолизата.
o	иследување на морфологијатана еритроцитите и доколку е индицирано преглед на коскена срцевина.
•	Треба да се земе внимателна анамнеза во однос на медикаментите, како на оние кои редовно се земаат, така и на привремените.
•	Фамилна анамнеза, популација на имигранти
•	Лекарот од примарна здравствена заштита може прилично лесно да ја исклучи можноста за значајна хемолиза.
•	Пациент со тешка хемолитичка анемија мора секогаш да се упатува во болница за натамошни иследувања.

Табела бр 1: Причини за хемолитичка анемија
Дефекти на еритроцитите	
Дефекти на клеточната мембрана
•	Хередитарна сфероцитоза
•	Хередитарна елиптоцитоза	
Ензимопатии	
•	Абнормалности на хемоглобинот
•	Таласемии
•	Хемоглобинопатии	
Пароксизмална ноќна хемоглобинурија (ПНХ)
	
Надворешни причини	
Имунохемолиза
•	Автоимуна хемолитичка анемија
•	Синдром на ладна хемаглутинација
•	Имунохемолиза индуцирана со лекови
•	Трансфузиона реакција
•	Мајка-дете имунизација	
Фрагментациони хемолизи
•	Вештачки залистоци, друг протези, хемоперфузија
•	Марш хемоглобинурија
•	Васкулитис
•	Дисеминирана интраваскуларна коагулација (ДИК)
•	Тромботична тромбоцитопенична пурпура (ТТП)	
Други надворешни причини
•	Инфекции, токсини, изгореници, хиперспленизам	

ТРЕТМАН
•	Третманот зависи од специфичната состојба и најчесто се изведува во соработка со специјалист.

ПОВРЗАНИ ИЗВОРИ

Поврзани извори
•	Кохренови прегледи
•	Интернет извори
•	Литература

Кохренови прегледи
•	Хидроксиуреа се чини дека е ефикасна за српестоклеточна болест кај возрасни со тешка форма на СС во период од две години (ннд = В).
•	Конзервативната терапија може да исто ефективна како и агресивната во подготовка за хируршки зафат кај особи со српестоклеточна болест (ннд = С).

Интернет извори

•	Сцхицк П. Хемолѕтиц анемиа. еМедицине 
•	Аутоиммуне Хемолѕтиц Анемиа. Мерцк Мануал Онлине 
•	Сицкле целл анемиа. Орпханет ОРПХА232
•	Хередитарѕ спхероцѕтосис. Орпханет ОРПХА822
•	Хередитарѕ еллиптоцѕтосис. Орпханет ОРПХА288
Литература
•	де Монталемберт М. Манагемент оф сицкле целл дисеасе. БМЈ 2008 Сеп 8;337():а1397. 
•	Гладњин МТ, Вицхинскѕ Е. Пулмонарѕ цомплицатионс оф сицкле целл дисеасе. Н Енгл Ј Мед 2008 Нов 20;359(21):2254-65. 
РЕФЕРЕНЦИ
1.	Еева Јувонен анд Еева-Риитта Саволаинен, Артицле ИД: ебм 00319 (015.025) © 2012 Дуодецим Медицал Публицатионс Лтд
1.	ЕБМ-Гуиделинес, 1.09.2010
2.	Упатството треба да се ажурира на две години
3.	Предвидено следно ажурирање до јуни 2014 година

МЕГАЛОБЛАСТНА АНЕМИЈА
•	Основи
•	Симптоми
•	Знаци
•	Причини за мегалобластна анемија
•	Дијагностичка проценка
•	Додатни иследувања
•	Терапија
•	Поврзани извори
•	Референци
ОСНОВИ 
•	Постави сомнение за мегалобластна анемија доколку клиничката слика на пациентот е макроцитна анемија, т.е. со покачен среден корпускуларен волумен (МЦВ).
•	Утврди ја етиологијата на анемијата (обично дефицит на Витамин Б-12 или фолати).
•	Утврди ја причината за недостатокот на витамини.
•	Отпочни специфично лекување и следи го одговорот.
СИМПТОМИ
•	Во поблагите случаи знаците и симптомите се главно поврзани со анемијата, но можни се и други цитопении (тромбоцитопенија и леукоцитопенија).
•	Кај понапреднати случаи може да се јави и:
o	губиток на тежина
o	глосит
o	иктерус
•	Невролошки симптоми асоцирани со дефицит на витамин Б-12 вклучуваат парестезии, мускулна слабост и психолошки симптоми како деменција и нарушено памтење. Овие симптоми може да се манифестираат пред хематолошките симптоми и да се иреверзибилни.
ЗНАЦИ
•	Мегалобластната анемија обично е асоцирана со покачени вредности на МЦВ, т.е. макроцитоза.
•	Причина за мегалобластната анемија обично е дефицит на витамин Б-12 или фолати.
o	Во други причини за макроцитоза спаѓаат зголемен број на ретикулоцити (акутно крварење или хемолиза), хронично црнодробно заболување, ексцесивно конзумирање алкохол, хипотироидизам, и ретко апластична анемија или малигно хематолошко заболување (на пр. миелодиспластичн синдром).
•	 Иследувања за утврдување на етиологијата се:
o	Одредување на концентрација на витамин Б-12 во плазма или серум(концентрацијата кај мегалобластна анемија обично е ниска, но резултат кој е во рамки на референтните вредности не ја исклучува можноста за состојба на витамин Б-12 дефицит).
o	Одредување на концентрација на фолати (обично се прферира одредување на фолати во еритроцитите бидејќи подобро корелира со тежината на анемијата отколку концентрациите на фолати во плазма или серум, кои можат да бидат ниски од привремени причини поврзани со исхраната).
•	Мегалобластната анемија е асоцирана со предвремен распад на еритроидните прекурзори во коскената срцевина што доведува до покачени концентрации на лактат дехидрогеназа и билирубин  во плазмата и до намалени концентрации на хаптоглобин.
ПРИЧИНИ ЗА МЕГАЛОБЛАСТНА АНЕМИЈА
Недостиг на витамин Б-12
•	Дефицитот на витамин Б-12 обично се должи на малапсорпција. Причини за тоа можат бидат:
o	Класична пернициозна анемија (автоимуно заболување) или атрофичен гастритис, кој може да бида поврзан со инфекција со Х.пѕлори. Во овие состојби недостасува внатрешниот (интринсиц) фактор (ИФ), супстанца која е потребна за апсорпција на витаминот Б-12. Во случаи на недостаток на киселина во желудникот  витаминот Б-12 не се ослободува од протеините во храната, така што е спречена апсорцијата од гастроинтестиналниот тракт на на витаминот Б-2 врзан за протеини.
o	заболувања кои го зафаќаат терминалниот илеум; попречено е врзувањето на комплексот ИФ/Витамин Б-12 за специфичниот рецептор.
•	Ретки причини се парцијална или тотална гастректомија, ресекција на тенки црева која го вклучува терминалниот илеум и инфестација со тенија (компетиција за витамин Б-12 со домакинот). 
•	Стриктна вегетаријанска исхрана може да допринесе кон ниски концентрации на витамин Б-12. но многу ретко може да доведе до мегалобластна анемија.

Недостиг на фолати
•	Дефицит во исхраната (чест кај алкохоличари)
•	Зголемени потреби (бременост, недоносеност, хемолиза, канцер).
•	Малапсорпција (целијакија).
•	Зголемен губиток (некои болести на кожата и црниот дроб, дијализа).
Лекови
•	Антагонисти на фолна киселина: метотрексат, триметоприм, триамтерен во високи дози.
•	Пурински аналози (антинеопластични и антивирусни лекови и имуносупресиви): ацикловир, азатиоприн, меркаптопурин, тиогванин.
•	Пиримидински аналози (антинеопластични и антиретровирусни лекови): азацитидин, флуороурацил, цитарабин, ставудин, зидовудин
•	Инхибитори на рибонуклеотид редуктаза (антинеопластични лекови): хидроксиуреа
•	Антиепилептици: фенитоин, фенобарбитон, примидон
•	 Други лекови кои интерферираат со метаболизмот на фолати: орални контрацептиви, глутетимид, циклосерин
•	Лекови кои интерферираат со метаболизмот на витамин Б-12: пара-аминосалицилна киселина, метформин, фенформин, колхицин, неомицин
•	Други: изониазид, мефенаминска киселина, нитрофурантоин, пентамидин, фенацетин, пириметамин.
ДИЈАГНОСТИЧКА ПРОЦЕНКА
•	Обично може да се направи на ниво примарната задравствена заштита.
1.	Важна е анамнезата фокусирана на исхраната и на гастроинтестиналниот тракт.
2.	Треба да се одредат концентрациите  на витамин Б-12 во серум/плазма1, како и концентрациите на фолати во серум/плазма земени на гладно2 и концентрациите на фолат во 
3.	еритроцитите3. Иследување на коскениот мозок може да биде од корист и ги забрзува иследувањата4.
4.	Доколку пациентот има дефицит на витамин треба да се утврди причината.
5.	Ако не се открие дефицит индициран е преглед на коскена срцевина.
ДОДАТНИ ИСЛЕДУВАЊА
•	Изолиран дефицит на витамин Б-12
o	Витамин Б-12 <150 пмол/л, (вредностите помеѓу 150-250 пмол/л спаѓаат во несигурна зона, треба да се проверат локалните референтни вредности) фолат во серум/плазма одреден на гладно нормален или повисок од долната референтна вредност, а фолат во еритроцитите нормален или под долната референтна вредност.
o	Треба да се разгледа потребата од гастроскопија со биопсии (атрофичен гастрит, инфекција со Хелицобацтер пѕлори ?).
o	Број на јајца на хелминти во фецесот треба да се одреди двапати.
o	Доколку патогенезата на витамин Б-12 дефицитот остане нејасна пациентот треба да се упати кај специјалист за натамошни иследувања за откривање на можни малапсорпциони нарушувања и за посуптилна проценка на состојбата со витамин Б-12.
•	Тестот за холо-транскобаламин5 (одредување на концентрацијата на биоактивен витамин Б-12) е поспецифичен од одредување на концентрацијата на витамин Б-12 во серум/плазма во утврдување на количините на витамин кој им е достапен на клетките. Овој тест се очекува да го замени денес веќе застарениот Схиллинг-ов тест.
•	Метаболните нарушувања причинети од дефицит на витамин Б-12 се карактеризираат со пораст на концентрациите на метилмалонична киселина и хомоцистеин во серумот. Одредувањето на овие супстанци може да се користи во дијагноза на ран витамин Б-12 дефицит под услов бубрежната функција да е нормална. Концентрацијата на хомоцистеин во плазма расте не само кај дефицит на витамин Б-12, туку и кај дефицит на фолати и витамин Б-6, како и кај некои сосотојби поврзани со начинот на живот (на пр. прекумерно конзумирање на кафе).

•	Изолиран дефицит на фолати 
o	Концентрации на витамин Б-12 во серум/плазма нормални, ниски фолати во еритроцитите одредени на гладно (и ниски фолати во серум/плазма)
o	Ако во исхраната недостигаат фолати, на пациентот му е потребна едукација за исхраната. 
o	Ако постои индикација треба да се иследи можноста за малапсорпција.  
•	Нормални вредности на витамин Б-12 , нормални фолати во реитроцити и серум/плазма земени на гладно 
o	Треба да се утврди дали пациентот зема било каков лек за кој се знае дека предизвикува мегалобластна анемија. Доколку  е можно тај лек се прекинува или се заменува. Вредностите на хемоглобин и МЦВ се проверуваат по 1-2 месеци. 
•	Комбиниран дефицит на витамин Б-12 и фолати
o	етиологијата на секоја од овие состојби треба да се иследува зесебно (види погоре).

ТЕРАПИЈА
•	
•	Пациентите со мегалобластни анемија пациентите се прилагодени кон ниските вредности на хемоглобинот. Трансфузии на крв треба да се одбегнуваат. Доколку трансфузијата е неопходна една единица еритроцитна маса треба да се трансфундира за 2-4 часа со цел да се избегне можноста од преоптоварување на циркулаторниот систем.
•	Сите примероци потребни за одредување на витамини се земаат пред да почне супституцијата. 
•	Супституцијата на витамин Б-12  се почнува со 1мг хидроксикобаламин интрамускулно во интервали од 1-2 дена, во тек на 1-2 недели. Потоа следи 1мг хидрокси- или цијанокобаламин  на секои три месеци. 
o	При невропатија почетниот третман е поинтензивен, т.е. 1мг хидроксикобаламин  интрамускулно секоја втора недела до 6 месеци. Супституција со фолати е контраиндицирана (ја подобрува крвната слика но може да ја влоши невропатијата).
o	Ефикасноста на лечењето се потврдува со одредување на бројот на ретикулоцити 5-7 ден по започнувањето со терапијата. Добар одговор претскажува поволен исход. МЦВ и концентрацијата на хемоглобин треба да се проверуват после околу 1 и 4 месеци. Потоа концентрацијата на хемоглобин и МЦВ може да се проверуваат повремено со цел да се провери постојаноста на ремисијата (особено ако постои основа за сомневање дали пациентот се придржува кон препораките, но нема потреба да се следат концентрациите на витамин Б-12 кај пациент кој добива третман). Во тек на следењто треба да се има на ум дека пернициозната анемија е асоцирана со нешто покачен ризик за рак на желудникот.
o	Ако терапијата не е ефикасен  причина може да биде истовремен дефицит на железо ( МЦВ се намалува но анемијата перзистира). Кај пациентот треба да се одреди феритин и трансферински рецептор и доколку е потребно се отпочнува терапија со железо. 
o	Ако лекувањето и натаму е неефикасно пациентот треба да се упати кај специјалист интернист или хематолог.
•	Орална терапија со витамин Б-12 (2 мг/ден) изгледа дека е исто така ефикасна како и парентерална терапија (ннд = Ц)
•	Дефицит на фолати најчесто е резултат на дефицитарна исхрана. Треба да се даде едукација за исхрана. Орална супституција обично е доволна (1мг/ден). Дури и малапсорпција може да се лекува со орални дозиод 5-10мг/ден (таблети фолна киселина од 5 мг).
•	Ерадикациона терапија за Хелицобацтер кога е неопходно треба да се разгледа.
ПОВРЗАНИ ИЗВОРИ
Поврзани извори

•	Други интернет извори
•	Литература

Други интернет извори
•	Сцхицк П. Мегалобластиц анемиа. еМедицине 
•	Цонрад МЕ. Пернициоус анемиа. еМедицине 

Литература
•	Грäсбецк Р. Мегалобластиц Анаемиа (МА). Хематологѕ 2005;10 Суппл 1():227-8. 
•	Тох БХ, ван Дриел ИР, Глеесон ПА. Пернициоус анемиа. Н Енгл Ј Мед 1997 Нов 13;337(20):1441-8. 
•	Кузмински АМ, Дел Гиаццо ЕЈ, Аллен РХ, Стаблер СП, Линденбаум Ј. Еффецтиве треатмент оф цобаламин дефициенцѕ њитх орал цобаламин. Блоод 1998 Ауг 15;92(4):1191-8. 
•	Њицкрамасингхе СН. Диагносис оф мегалобластиц анаемиас. Блоод Рев 2006 Нов;20(6):299-318. 
•	Андрèс Е, Федерици Л, Аффенбергер С, Видал-Алабалл Ј, Лоукили НХ, Зиммер Ј, Калтенбацх Г. Б12 дефициенцѕ: а лоок беѕонд пернициоус анемиа. Ј Фам Працт 2007 Јул;56(7):537-42. 

РЕФЕРЕНЦИ
1.	Тарја-Тертту Пеллиниеми, Артицле ИД: ебм00318 (015.024) © 2012 Дуодецим Медицал Публицатионс Лтд
1.	ЕБМ-Гуиделинес, 18.06.2010
2.	Упатството треба да се ажурира на две години
3.	Предвидено следно ажурирање до јуни 2014 година.

СЕКУНДАРНА АНЕМИЈА
•	Основни принципи
•	Основи
•	Асоцирани заболувања
•	Дијагностичка проценка
•	Третман 
•	Поврзани извори
•	Референци 

ОСНОВНИ ПРИНЦИПИ
•	Исклучи ги “специфичните” анемии (железо дефицитна, хемолитичка, акутни крварења, миелодиспластичен синдром и малигни хематолошки заболувања). Ова може да се изведе со основните иследувања за анемија (види Проценка на анемија кај возрасни).
•	Процени дали тежината на анемијата може да се објасни со тежината на основното заболување
•	Избегнувај го непотребното давањето  препарати на железо кај секундарна анемија, но стреми се да ги откриеш оние пациенти кои ќе имаат корист од железо, т.е. пациенти кои имаат комбинирана анемија.

ОСНОВИ

•	Хетерогена група на состојби на анемија
•	Најчесто се дели на (а) анемија асоцирана со хронични заболувања и (б) анемии асоцирани со одредени “заболувања на органи” (хронични бубрежни, црнодробни заболувања и ендокринолошки заболувања).
•	Патогенеза: кај анемија асоцирана со хронично заболување медијаторите на инфламација ја намалуваат еритропоезата  и ја инхибираат утилизацијата на железо.
•	Често се јавува кај одредена група на пациенти (на пр. тежок облик на ревматоиден артрит и бубрежна инсуфициенција види Третман на хронична бубрежна инсуфициенција)
•	Не е предизвикана од дефицит на витамини и минерали
•	Разликувањето од другите анемии може да биде тешко.
АСОЦИРАНИ ЗАБОЛУВАЊА
•	Анемија асоцирана со хронични заболувања
o	Хронични инфекции
o	Други хронични воспалителни заболувања (автоимуни заболувања, тешки трауми и опекотини)
o	Малигни заболувања (без инфилтрација во коскена срцевина)
•	“Заболувања на органи” како причини
•	Хронична бубрежна инсуфициенција види Третман на хронична бубрежна инсуфициенција 
•	Цироза и други заболувања на црниот дроб
•	Ендокринопатии (хипотироидизам, хипертироидизам, адренална инсуфициенција, андроген дефицит, хипопитуитаризам, хиперпаратироидизам, анореџиа нервоса)

ДИЈАГНОСТИЧКА ПРОЦЕНКА
•	Дијагноза на основното заболување. Направи покрај рутинските иследувања за анемија и еритроцитна седиментација (ЕС), ЦРП1 и број на леукоцити  (рутински иследувања се: хемоглобин, хематокрит,  МЦВ и број ретикулоцити)
•	Разгледај дали примарното заболување може да ја објасни тежината на анемијата. Кај благи и умерени заболувања концентрацијата на хемоглобин обично е 100-110 г/л, а кај потешките заболувања може да биде 70-90 г/л или дури и помалку.
•	Ако нивото на хемоглобин е непропорционално намалено треба да се бара друга специфична причина за анемијата.
•	Исклучи ги состојбите со губиток на еритроцити (крварења или хемолиза, број на ретикулоцити покачен).
•	Исклучи железо дефицит (П-ТфР >2.3 мг/Л)2 и мегалобластна анемија (МЦВ >100 фл).
•	Кај анемија асоцирана со хронично заболување морфолошки еритроцитите обично се нормоцитни и нормохромни, но ако состојбата трае пролонгирано тие стануваат хипохромни и микроцитни. Во овој стадиум состојбата наликува на железо дефицитна анемија.
•	Запомни дека серумскиот феритин кој е одраз на резервите на железо во ткивата се однесува и како протеините на акутната фаза.
•	Преглед на коскена срцевина е полезен кај сите нејасни случаи.
•	Пациент со секундарна анемија често има истовремено и други фактори кои придонесуваат за анемијата, како железо дефицит и бубрежна инсуфициенција.
•	Обид за терапија со препарати на железо е практичен пристап, доколку железо дефицитот е комбиниран со секундарна анемија. Резервите на железо се обновуваат за 2-3 месеци и се открива вистинското ниво на секундарната анемија. Во овој случај треба да се мисли и на откривање на причината за железо дефицит.

ТРЕТМАН
•	Лекување на основното заболување
•	За успешно лекување важно е да се исклучи делувањето на комплицирачки фактори како што се крварење, железо дефицит, дефицит на витамини, хемолиза, бубрежна инсуфициенција и ефект на лекови врз коскената срцевина.
•	Одбегнувај рутинско давање на железо.
•	Одредена група на пациенти со бубрежни заболувања (ннд = А) и малигноми3 (ннд = А) се лекуваат со рекомбинантен хуман еритропоетин (секогаш во консултација со специјалист). Употребата на еритропоетин се проширува и кај други секундарни анемии.
•	Трансфузиите на еритроцити се ограничени  само на болни каде има апсолутна потреба.
•	Важно е на пациентот да му се објасни природата на секундарната анемија.  
ПОВРЗАНИ ИЗВОРИ
Интернет извори
•	Цонрад МЕ. Анемиа. еМедицине 
РЕФЕРЕНЦИ
1.	Том Петтерссон, Артицле ИД: ебм00317 (015.023) © 2012 Дуодецим Медицал Публицатионс Лтд
1.	ЕБМ-Гуиделинес, 6.4.2009
2.	Упатството треба да се ажурира на две години
3.	Предвидено следно ажурирање до јуни 2014 година.

ИДИОПАТСКА СТЕКНАТА АПЛАСТИЧНА АНЕМИЈА (АА)
•	Основи
•	Дефиниција
•	Епидемиологија
•	Етиологија
•	Дијагностички критериуми
•	Поделба на АА
•	Клиничка слика и лабораториски наоди
•	Примарни иследувања 
•	Диференцијална дијагноза
•	Третман 
•	Референци
•	Алгоритми 1, 2

ОСНОВИ 
•	Апластичната анемија е ретко заболување, кое може да биде конгенитално или стекнато. Стекнатите АА се делат на идиопатски (примарни), кога не може да се открие причината и секундарни (на пр. после хемотерапија и/или радиотерапија) поврзани со одреден предиспонирачки фактор. Во ова упатство е вниманието е усмерено на идиопатската стекната апластична анемија. 
ДЕФИНИЦИЈА
•	АА се дефинира како панцитопенија со хипоцелуларна коскена срцевина во која нема абнормална инфилтрација и нема зголемено количество на ретикулин.
ЕПИДЕМИОЛОГИЈА
•	Инциденцата на стекната апластична анемија во Европа и Северна Америка е околу 2/1.00.000 популација/годишно
•	Инциденцата е два до три пати повисока во Источна Азија. 
•	Дистрибуцијата на возраста има два пика, од 10-25 години и над 60 години.
•	Нема разлика во половата дистрибуција 
ЕТИОЛОГИЈА
•	Непозната кај поединечните случаи
•	За многу лекови и хемиски супстанци се смета дека се инволвирани во етиологијата на АА, но за само малку од нив постојат прифатливи докази за постоење на поврзаност од контролирани студии, а дури и тогаш обично е невозможно да се докаже причинската поврзаност. Види табела 1.

Табела 1. Регистрирани лекови за кои постојат соопштенија за ретка поврзаност со АА. Доказите се од прикази на случаи, неконтролирани серии и контролирани студии.

Антибиотици	Хлорамфеникол*, Сулфонамиди, Котримоксазол, Линезолид	
Антиинфламаторни лекови	Соли на злато, Пенициламин, Фенилбутазон, Индометацин, Диклофенак, Напроксен, Пироксикам, Сулфасалазин	
Антиконвулзивни лекови	Фенитоин, Карбамазепин	
Антитироидни лекови	Карбимазол**, Тиоурацил	
Антидепресиви	Дотиепин, Фенотијазини	
Антидијабетици	Хлорпропамид, Толбутамид	
Антималарични лекови	Хлорокин	
Други***	Мебендазол, Тиазиди, Алопуринол	

* Во неодамнешната студија во Тајланд не е забележана поврзаност на АА со таблети хлорамфеникол. Не постојат доказаи за поврзаност на хлорамфеникол капки за очи и АА.
** Поверојатно е дека ќе редизвика неутропенија
*** Според епидемиолошката студија во Тајланд.

o	Потребно е да се земе детална анамнеза за сите лекови користени во периодот од 6 месеци до 1 месец пред клиничката манифестација на болеста.
o	Доколку на почетокот на болеста пациентот зема неколку лекови кои може да бидат етиолошки инволвирани кај АА, дури и ако доказите се единствено врз основа само на прикази на случаи, тогаш сите тие лекови се прекинуваат. Пациентот не смее повторно да ги зема тие лекови во подоцнежните фази кога постои опоравување на крвната слика.
o	Националниот центар за несакани дејства на лекови треба да биде информиран за сите случаи на АА каде постои можна поврзаност со лек.

•	Внимателно земена професионална анамнеза може да открие експозиција на хемикалии или пестициди кои се доведуваат во врска со АА. На Табела 2 сумирани се овие агенси.

Табела 2. Професионална експозиција или експозиција од околината како потенцијални етиолошки агенси кај АА

Бензен и други органски растворувачи (докази од големи студии во индустријата)	
Земјоделски пестциди
•	Органохлорни на пр. Линдан
•	Органофосфорни Пентахлорофенол
•	ДДТ
•	Карбамати	
Масла за подмачкување и лубриканти	
Нефлаширана вода, повреди од игли при немедицинска апликација, фармери изложени на шатки и гуски, анимални фертилајзери	
Рекреациони дроги: МДМА (метилендиокси-метамфетамин, Екстази	

•	Пост инфективни апластични анемии, кои се имунолошки условени. 
ДИАГНОСТИЧКИ КРИТЕРИУМИ
•	Панцитопенија во периферната крв, односно два од следниве три критериуми треба да се присутни:
o	Хемоглобин < 100 г/л
o	Тромбоцити < 50џ109/л
o	Неутрофили  <1.5 џ109/л
•	хипоцелуларен коскениот мозок со назначени простори со масно ткиво, варијабилна количина на резидуално хематопоетско ткиво, отсутна абнормална инфилтрација и без зголемено количество на ретикулин (фиброзно ткиво).
•	отсуство на хепатоспленомегалија и лимфаденопатија 
ПОДЕЛБА НА АПЛАСТИЧНИ АНЕМИИ
•	Според тежината АА се дели на:
o	Тешка АА
•	Целуларноста на коскената срцевина <25%, или 25-50% со 30% резидуални хематопоетски клетки
•	Присуство на два од следниве три критериуми
1.	Неутрофили < 0.5џ109/л
2.	Тромбоцити < 20 џ109/л
3.	Ретикулоцити <20џ109/л
o	Многу тешка АА: исто како за тешка, само неутрофилите се <0.2 џ 109/л
o	Лесна АА: пациентите не ги задоволуваат критериумите за претходните два типа на АА.

КЛИНИЧКА СЛИКА И  ЛАБОРАТОРИСКИ НАОДИ
•	
•	Симптоми предизвикани од цитопении, имунодефицит 
o	Слабост (анемија)
o	Крварења по кожата и мукозите (тромбоцитопенија)
o	Ретинални крварења (тромбоцитопенија)
o	Инфекции (поретко се јавуваат)
o	Нема лимфаденопатија
o	Нема хепатоспленомегалија (во отусуство на инфекции) - ако се присутни силно укажуваат на друга дијагноза
o	Конгенитална АА
•	Фанкониева анемија (низок раст, скелетни малформации, дамки во вид на бело кафе) понекогаш може да се манифестира во триесетите години од животот (до 32 години кај мажи, до 48 години кај жени)
•	Конгенитална дискератоза (леукоплакии, дистрофија на ноктите и пигментација на кожата) може да се манифестира кај млади адулти
•	Некои пациенти со конгенитална АА може да немаат ниду еден од споменатите симптоми и дијагнозата се поставува дури откако ќе изостане одговор на имуносупресивна терапија.
•	Анамнестички податок за пожолтување, обично 2-3 месеци претходно, може да укаже на постхепатитична АА.
•	Лабораториски наоди
o	Леукоцитопенија,со неутропенија, но нормални вредности на лимфоцитите
o	Анемија со макроцитоза и ретикулоцитопенија
o	Моноцитите се намалени но не и потполно отсутни
o	Тромбоцитопенија и микротромбоцити
o	Во периферната размаска крвните клетки немаат диспластични карактеристики, нема бласти или други абнормални клетки (пр. влакнести клетки), а честа е анизопоикилоцитозата и токсичните гранули во неутрофилите  
ПРИМАРНИ ИСЛЕДУВАЊА
•	Крвна слика со ретикулоцити1
•	Периферна размаска
•	Биопсија на коскена срцевина со аспирација, вклучувајќи и цитогентика2
•	Анализа на кршење на хромозомите во клетки од периферна крв, за докажување на Фанкониева анемија кај пациенти < 50 години
•	Имунофенотипизација со проточен цитометар3 за анализа на протеини врзани со клетката со глицерофосфатидилинозитиол (ГПИ), Хамовиот тест во повеќето центри е напуштен бидејќи е помалку сензитивен и помалку квантитативен во однос на проточната цитометрија како тест за докажување на пароксизмална ноќна хемоглобинурија (ПНХ). 
•	Хемосидерин во урина4 доколку на проточна цитометрија постои дефицит на ГПИ протеини
•	Витамин Б12 и фолна киселина
•	Хепатални проби
•	Вирусолошки испитувања: хепатит А, Б, Ц, ЕБВ. ЦМВ
•	Анти-нуклеарни антитела и анти-ДНК антитела5
•	Рентгенграфија на бели дробови
•	Ултрасонографија на абдоменот и ехокардиограм
•	Анализа на генски дефекти за конгенитална дискератоза во периферна крв, доколку постојат клинички знаци или изостане одговор на имуносупресивна терапија.

А. Биопсија на коскена срцевина
o	Потребно е да се направи и аспирација и биопсија
o	Биопсија може да се направи кај пациенти со тешка тромбоцитопенија и без да се дава трансфузија на тромбоцити доколку потоа се примени доволен површински притисок
o	Обично во аспиратот лесно се добиваат фрагменти. Доколку постои потешкотија да се добијат фрагменти треба да се посомнева во друга дијагноза. Фрагментите се хипоцелуларни со проминентни масни простори и варијабилна резидуална хематопоеза.
o	Еритропоезата е намалена или отсутна, честа е дисеритропоеза која може да биде назначена, само дисеритропоеза не смее да се користи за поставување на дијагноза на миелодиспластичен синдром.
o	Мегакариоцитите и миелоидните клетки се намалени или отсутни, диспластични мегакариоцити или миелоидни клетки кај АА не се гледаат.
o	Биопсијата е неопходна за проценка на вкупната целуларност, за проценка на мрофологијата на резидуалните клетки, како и за исклучување на абнормални инфилтрати.
o	Треба да се избегне тангенцијална биопсија, бидејќи супкортикалната коскена срцевина нормално е хипоцелуларна.
o	Нема зголемување на ретикулинот, нема абнормални клетки
o	Нема зголемен број на бласти, а доколку се најдат нивното присуство укажува на хипоцелуларен МДС или еволуција во леукемија.
o	Понекогаш се гледаат лимфоидни агрегати, особено во раната фаза на болеста или кога АА се јавува во склоп на автоимуно заболување, како на пр. ревматоиден артрит или системски лупус.
Б. Цитогенетика
o	Треба да се направи обид за добивање на кариотип, иако тоа може да биде тешко при многу хипоцелуларна коскена срцевина и често не се добива доволен број на метафази.
o	Доколку цитогенетска анализа не е можна доаѓа во предвид флуоресцентна ин ситу хибридизација (ФИСХ)6, особено на 5-от и 7-от хромозом.
o	Абнормални цитогенетски клонови може да се присутни и кај 12% од пациентите кои инаку имаат типична АА.
o	Абнормални генетски клонови можат да се јават и во тек на болеста.
В.  Тестови за откривање на  ПНХ клон
o	Проточна цитометрија со анализа на ГПИ-врзани протеини (ЦД55 и ЦД59) е сензитивен и квантитаивен тест за ПНХ и може да се детектираат и мали ПНХ клонови кои можат да се најдат и до кај 50% од пациентите со АА, најлесно се откриваат помеѓу неутрофилите и моноцитите.
o	Клинички значај има откривање на ПНХ клон со  клинички или лабораториски знаци за хемолиза.
o	Потребно е одредување на хемосидерин во урина за да се исклучи интраваскуларна хемолиза која е константна карактеристика на ПНХ.
o	Хемолизата кај ПНХ треба да се следи и со одредување на број на ретикулоцити, серумски билирубин, серумски трансаминази и лактат дехидрогеназа.
Г. Тестови на хепатална функција и вирусолошки тестови
o	Хепаталната фукција се тестира за докажување на претходен хепатитис
o	Серолошките иследувања за сите познати хепатални вируси кај пациенти со АА најчесто се негативни
o	Појава на апластична анемија 2-3 месеци после акутна епизода на хепатит е почеста кај млади мажи.
o	Треба да се направат тестови за антитела за хепатитс А, површинскиот антиген на хепатитис Б (ХБсАг), антитела за хепатитис Ц и Епштајн-Бар вирус. 
o	Анализи за ЦМВ и серологија за други вируси треба да се прават доколку доаѓа во предвид ТКС.
Д. Витамин Б-12 и фолна киселина
o	Тешка мегалобластна анемија може да се манифестира како панцитопенија.
o	Доколку се докаже дефицит на витамин Б-12 или фолна киселина тие треба да се корегираат пред да се постави конечна дијагноза на апластична анемија.
Ѓ. Тестирање за авотантитела
o	Антинуклеарни и анти-ДНК антитела треба да се одредат кај сите пациенти со АА
o	Појава на панцитопенија кај системски лупус може да биде:
•	автоимуна и да се јави при целуларна коскена срцевина или
•	да е асоцирана со миелофиброза или ретко
•	да се јави со хипоцелуларна коскена срцевина.
Е. Скрининг за конгенитална АА
o	Скрининг за Фанкониева анемија треба да се прави кај сите пациенти кои се кандидати за ТКС, како и кај нивните сродници.
o	За останатите пациенти тешко е да одреди горна граница до која треба се прави скрининг, бедејќи болеста може да се манифестира во четвртата декада, а ретко и во петтата декада. , 
o	За потврда или исклучување на Фанкониева анемија лимфоцити од периферна крв се тестираат на спонтана појава на кршење на хромозомите или кршење предизвикано со диепоксибутан или митомицин-Ц.
o	Конгенитална дискератоза се потврдува со дикажување на познати мутации, но веројатно сеуште постојат мутации кои допрва треба да се откријат
Ж. Радиолошки иследувања
o	Рентгенграфија на бели дробови при дијагноза за да се исклучи инфекција и за споредба со натамошни рентгенграфии
o	Ехотомографија на абдомен со наод на спленомегалија и/или наголемени лифни јазли укажуваат на можност од малигно хематолошко заболување како причина за панцитопенијата.
o	Кај помлади пациенти абнормалности на бубрезите или нивна абнормална локализација се карактеристични за пациенти со Фанкониева анемија.
o	
ДИФЕРЕНЦИЈАЛНА ДИЈАГНОЗА
Треба да се исклучат сите други состојби со хипоцелуларна коскена срцевина и панцитопенија.Тука спаѓаат:
•	Хипоцелуларен МДС/акутна миелобластна леукемија (АМЛ)
o	Кај АА не се наоѓаат диспластични промени во миелоидната и мегакариоцитната линија, нема бласти во периферната крв или коскената срцевина
o	Доколку во материјал од биопсија на коскена сревина постои зголемена ретикулинска мрежа со зони на резидуална хематопоеза, тоа повеќе укажува на хипоцеуларен МДС
o	Како што претходно е спомнато дисеритропоезата е честа кај АА
•	Хипоцелуларна акутна лимфобластна леукемија (АЛЛ)
o	се јавува кај 1-2% од сите АЛЛ во детска возраст
•	Леукемија на влакнести клетки (Хаирѕ целл)
o	Типично се манифестира со панцитопенија, а моноцитопенијата е постојана карактеристика.
o	Иако спленомегалијата е чест наод, во 30-40% случаи таа е отсутна
o	Обично е тешко или невозможно да се добие аспират од коскена срцевина
o	Во биопсија на коскена сревина покрај типичните интерстицијални инфилтрати на клетки со карактеристична морфологија постои секогаш зголемен ретикулин.
o	Клетките имаат карактеристичен имунофенотип
•	Лимфоми, Ходгкин или нон-Ходгкин, миелофиброза со панцитопенична презентација
o	Понекогаш може да се манифестираат со панцитопенија и хипоцелуларна коскена срцевина
o	Потребен е внимателен преглед за фокуси од лимфомски клетки или фиброза. Бидејќи лимфоцитоза често може да се најде кај АА потребно е да се нарпави имунофенотипизација и анализа на генски преуредувања
o	Миелофиброза обично е следена со спленомегалија. Присуство на фиброза во коскената срцевина во отсуство на спленомегалија укажува на секундарен малигнитет.
o	Инфекции со Мѕцобацтериум туберцулосис. Микобактериски инфекции понекогаш може да се манифестираат со панцитопенија и хипоцелуларна коскена срцевина, ова најчесто се јавува кај инфекции со атипични микобактерии
o	Други абнормалности кои се јавуваат во коскената срцевина се грануломи, фиброза, некроза на коскената срцевина и хемофагоцитоза
o	Кај инфекции со Мѕцобацтериум туберцулосис често е негативно боењето за ацидо-алкохоло-резистентни бактерии и грануломите се отсутни.
o	Боењето за ацидо-алкохоло-резистентни бактерии почесто е позитивно кај инфекции со атипични микобактерии.
o	Доколку постои сомнение за микобактериска инфекција аспират од коскена срцевина треба да се испрати за бактериска култура.
•	Анореџиа нервоса или продолжено гладување
o	Може да биде следено со панцитопенија, а коскената срцевина може да е хипоцелуларна со  желатинозна трансформација (серозна дегенерација/атрофија) со губење како на масните така и на хематопоетските клетки.

ТРЕТМАН 
Стандарден третман
Супортивна нега
1.	Трансфузии
•	Поткрепата со трансфузии на еритроцити и тромбоцити е суштинска за пациентите со АА за  да се одржи безбеден број на крвни елементи.
•	 Се препорачува  давање на профилактички трансфузии на тромбоцити кога бројот на тромбоцитете ќе изнесува <10џ109/л (или <20џ109/л во присуство на покачена температура), отколку давање на тромбоцити само како одговор на крварење (ннд-Д).
•	Кај индивидуални пациенти со АА тешко е да се предвидат крварењата. Фатални крварења, обично мозочни, се почести кај пациенти со тромбоцити <10џ109/л, кои имаат масивни ретинални крварења, букални крварења или пурпура која брзо се шири.
•	При инвазивни или хируршки процедури се даваат трансфузии на тромбоцити за да се постигне корекција на бројот, види препораки за тромбоцитни трансфузии.
•	Алоимунизацијатае чест проблем кај политрансфундирани пациенти со АА, со индукција на антитела кон ХЛА или не-ХЛА (минорни антигени на хистокомпатибилност) антигени кои ги имаат леукоцитите присутни во еритроцитните или тромбоцитните трансфузии.
•	Алоимунизацијата има за последица рефрактерност на тромбоцитни трансфузии и носи зголемен ризик од отфрлање на трансплантатот при алогена ТКС.
•	Рутинското користење на филтрирани (леукодеплетирани) еритроцити и тромбоцити веројатно ќе ја намали инциденцата на појава на ХЛА алоимунизација 
•	Доколку се јави рефрактерност на трансфузии на тромбоцити од случајни дарители потребен е скрининг за ХЛА антитела но потребно е да се исклучат и други причини, како лекови и инфекција.
•	Други важни мерки за спречување на крварења се добра хигиена на забите, давање на орална транексамична киселина и користење на норетистерон за контрола на менорагиите.
•	Пациенти сензибилизирани кон тромбоцити од случајни дарители кои развиле рефрактерност кон трансфузии, треба да добиваат ХЛА компатибилни трансфузии на тромбоцити. Доколку пациентот е кандидат за ТКС, членови на фамилијата како дарители на крв или тромбоцити треба да се одбегнуваат заради можноста од сензибилизација кон минорните антигени на хистокомпатибилност и натамошниот ризик од отфрлање на трансплантатот. Во исклучителни случаи кога пациентот развил мултиспецифични ХЛА антитела, а ургентно му се потребни тромбоцити, член на фамилијата може да биде најсоодветен дарител.
•	Кај пациенти кандидати за рана или покасна ТКС треба да се даваат цитомегаловирус (ЦМВ) негативни крвни продукти, се додека не се одреди ЦМВ статусот на пациентот. Кога ЦМВ статусот на пациентот е одреден ЦМВ негативни продукти се даваат само кога пациентот и потенцијалниот дарител се ЦМВ негативни.
•	
•	Рутинско давање на озрачени еритроцити и тромбоцити кај сите пациенти со АА кои се потенцијални кандидати за ТКС или кај сите пациенти кои примаат имуносупресивна терапија:
o	Експертскиот комитет за АА претходно предложил дека треба рутински да се  користат озрачени крвни продукти кај сите пациенти со АА, кандидати за ТКС иако не постојат докази за тоа. Праксата на давање на озрачени крвни деривати е прифатена во многу центри во Европа и САД. Можно е воведувањето на рутинско користење на филтрирани (леукодеплетирани) крвни продукти да довело до намалување на ризикот од алоимунизација кај пациенти со АА.
o	Во однос на рутинско давање на озрачени крвни продукти кај сите пациенти со АА кои добиваат имуносупресивна терапија праксата ширум светот е конфликтна. Бидејќи не постојат докази во оваа област препораката за рутинско давање е емпириска. Не може да се даде препорака за тоа колку долго треба да продолжи ваквото давање, но една можност е да се даваат се додека бројот на лимфоцити не надмине 1х109/л.
o	За пациентите кои се лекуваат со ТКС останува апсолутна потреба од давање на озрачени крвни продукти почнувајќи од периодот на кондициниорање за ТКС.

2.	Хематопоетски фактори на раст
•	Во моментов не постојат ефикасни и безбедни хематопоетски фактори на раст кои би ја подржувале еритропоезата и тромбопоезата кај пациенти со АА.
•	При давање на рекомбинантен хуман еритропоетин (рХуЕпо) постои можност за појава тешка анемија или на влошување на анемијата заради еритроидна аплазија предизвикана од антитела против рХуЕпо. Во комбинација со други лекови кои се користат кај АА, на пр. циклоспорин, постои можност од токсичност, на пр.хипертензија.Рутинската употреба на рХуЕпо  кај АА не се препорачува (ннд-Д).
•	Не постојат клинички студии за користење на рекомбинантен хуман тромбопоетин, ниту на втора генерација лекови кои ја стимулираат тромбопоезата, кај пациенти со АА.
•	Препораките за користење на гранулоцитниот-колоно-стимулирачки фактор (Г-ЦСФ) се дадени во делот за Третман на инфекции.

3.	Превенција на инфекции
•	Ризикот од инфекција е одреден од бројот на неутрофили и моноците кај пациентот. Пациентите со АА се под ризик од батериска и фунгална инфекција. Инфекциите со Аспергиллус имаат многу висока стапка на морталитет кај пациенти со тешка апластична анемија (ТАА) заради чести пролонгирани периоди на тешка неутропенија (и моноцитопенија).
•	Пациенти со висок ризик од инфекција треба да се згрижат во изолација  кога се хоспитализирани и треба да примаат: 
o	Профилактички антибиотици и антифунгални лекови, 
o	Редовна нега на устата која вклучува антисептични сретства за испирање на устата, како хлорхексидин и 
o	Храна со мала содржина на бактерии. Простории со ламинарен проток на воздух не се неопходни, но треба да се користат кога се достапни.
•	Профилактички антибиотици се даваат за превенција на Грам-негативна сепса, или како комбинација на два антибиотици кои не се ресорбираат, како што се неомицин и колистин, или кинолони, како ципрофлоксацин. Ципрофлоксацин не може да се користи за третман наа фебрилни неутропенични епизоди ако се користи профилактички. Изборот дали да се даваат не-апсорбилни антибиотици или ципрофлоксацин треба  да биде оставен на индивидуалните центри. 
•	Пациентите со АА во ризик од фунгална инфекција, вклучително аспергилус. Флуконазол е неефикасен кон соевите на аспергилус. Лекови на избор се итраконазол и посаконазол7, за посаконазолот не доказажано дека е супериорен на итраконазолот. Обата се поефикасн од флуконазол. Не постојат податоци кои би го оправдале профилактичкото давање на вориконазол. 
•	Нема индикации за рутинска профилакса против Пнеумоцѕстис јировеции   или анти-вирусна профилакса кај нетретирани пациени со АА. 
•	Антивирусна профилакса со ацикловир е есенцијална за сите трансплантирани пациенти, а често се дава во тек на давање и во првите 3-4 недели после имуносупресивна терапија со АТГ. Профилакса против Пнеумоцѕстис јировеции е есенцијална по трансплантација на коскена срцевина (ТКС), но не е индицирана по третман со АТГ (Лјунгман, 2000). 
•	Пациенти кои се со тешка неутропенија (неутрофили  <0.2х109/л), кои не се хоспитализирани, а кои во скоро време не  биле трансплантирани или лекувани со имуносупресивна терапија треба да се користат профилактички антибиотици и антимикотици и да одбегнуваат храна која може да е контаминирана со бактерии или габи. За вакви пациенти кои се со интермедијарен ризик од инфекции (неутрофили 0.2–0.5х109/л) одлуката за продолжување со антибиотска и антимикотична профилакса се носи врз индивидуална основа според честотата и тежината на претходните инфекции.

4.	Третман на инфекциите
•	Како и кај сите пациенти со неутропенија, при појава на покачена температура може да е потребна итна хоспитализација и третман пред да се добијат резултатите од бактериолошките испитувања. Тоа најчесто значи иницијална примена на синергистичка комбинација на антибиотици, како што се аминогликозид и  -лактамски пеницилин, а точниот избор зависи од локалните прилики во болницата во однос на миробиолошката  сензитивност/резистенција. Траењето на неутропенијата, историјата на пациентот во однос на инфекции и скоро користените антибиотици ќе  влијаат на изборот, вклучувајќи  го  раното воведување на амфотерицин во терапијата.
•	Ако перзистира покачена температура се препорачува рано вклучување на системска антифунгална терапија во протоколот за фебрилна неутропенија. Ако пациентот имал претходна габична инфекција, или  ако се докаже или има сомневање за габичната инфекција, треба да се користи антифунгална терапија заедно со антибиотиците од прв избор. Рана (или иницијална) употреба на соодветна липидна формулација на амфотерицин или еден од поновите одобрени антимикотични лекови, како вориконазол или каспофунгин, треба да се земат предвид кај пациенти со АА кои може да имаат потреба од пролонгиран третман, со цел да се избегне сериозна нефротоксичност.
•	Кај пациенти со тешка апластична анемија појава на белодробни инфилтрати или инфекција на синуси треба да се смета како знак за веројатна габична инфекција. Рентгенграфија на граден кош треба да се направи како дел од иследувањата кај ново или перзистирачко покачување на темпреатурата. 
•	Краткотрајно давање на супкутан Г-ЦСФ во доза од 5 µг/ кг/ден може да се земе во предвид кај тешки системски инфекции кај кои нема одговор на интравенски антибиотици и антимикотици (ннд = С).
o	Може да предизвика времен неутрофилен одговор  само кај оние пациенти кои имаат резидуална гранулаоцитна активност во коскената срцевина (одн., оние со не-тешка болест) (Марсх, 2007). 
o	Ако нема одговор по 1 недела, разумно е давањето на лекот да се прекине. 
o	ГМ-ЦСФ  генерално не се препорачува за третман на тешки инфекции кај пациенти со АА, бидејќи може да предизвика тешка хеморагија и друга сериозна токсичност. 
5.	Терапија со хелатори на железо  
•	Преоптовареноста со железо може да предизвика значителни проблеми кај многу трансфундирани пациенти. 
•	Идеално треба да се започне со супкутан десфериоксамин кога серумскиот феритин е > 1000/ µг  (ннд = Ц).
•	Оценката се прави на индивидуална база  заради  ризикот од локална хеморагија и инфекција од супкутаните инјекции (Гордон-Смитх, 1991; Портер, 2001). 
o	Треба да се направи ехокардиограм пред започнувањето на терапијата со десфериоксамин. 
o	Ако супкутаниот десфериоксамин не се толерира и пациентот има постојана централна линија, тогаш може да се даде интравенски десфериоксамин. 
o	Треба да се мисли на ризикот од инфекција со Ѕерсиниа кај пациенти кои се на терапија со десфериоксамин. 
o	Со оглед на релативно високата инциденца на агранулоцитоза  поврзана со оралниот хелатор на железо деферипрон  тој не се препорачува рутински кај пациенти со АА.
o	
o	Во однос на деферасирокс постојат соопштенија за развој на цитопении кај мал број на пациенти. Одлуката дали да  се отпочне со давање се носи на индивидуална основа.
•	За пациенти со оптоварување со железо по одговор на АТГ или по успешна ТКС стандарден начин за.отстранување на вишокот на железо е венепункција.
6.	Вакцинации
•	Вакцинации, вклучувајќи и инфлуенца, треба да се дадат само ако е апсолутно потребно. ( ннд= С) 
•	Сите живи вакцини треба да се избегнуваат по ТКС и по третман со АТГ доживотно.
•	После ТКС пациентите со со АА треба рутински да се вакцинираат како што е препорачано за сите приматели на алогена коскена срцевина.
7.	Психолошка и општа нега 
•	Психолошка нега за пациентот, фамилијата и блските пријатели е од голема важност. 
•	АА е ретка болест и бара внмателно објаснување на нејзината природа, прогноза, како и дискусија за важните прашања, како што е бременоста. 
•	На пациентите треба да им се даде можност да бидат упатени во центри кои се специјализирани за третман на АА.

Специфичен третман на апластична анемија 
•	Стандарден специфичен третман за новодијагностициран пациент со АА е: 

1.	Алогена трансплантација на матични клетки (АТМК) од ХЛА-идентичен  сроден дарител, или 
2.	Имуносупресивна терапија со комбинација на АТГ и циклоспорин. 
•	Основно е пред да се даде специфичниот третман пациентот да е клинички стабилизиран во однос на контрола на крварењата и третманот на инфекција.
•	Препорака: Опасно е да се даде имуносупресивна терапија во присуство на инфекција или неконтролирано крварење (ннд-Д). 
•	Пресуството на инфекција неповолен фактор  за исходот на трансплантацијата на матични клетки (ТМК) (ннд-Ц).
•	Препорака: бидејќи АА е ретка болест,  хематологот кој е одговорен за пациентот треба да контактира центар / специјалист кој е експерт за АА веднаш по откривањето, за да дискутира за терпскиот план за пациентот (ннд-Д).
•	Кортикостероидите не се ефикасни, тие ја засилуваат бактериската и габичната колонизација и може да преципитираат сериозни гастроинтестинални крварења во присуство на тешка тромбоцитопенија(ннд = Ц). 
•	Слично, хематопоетските фактори на раст, како Г-ЦСФ и рХуЕпо не треба да се користат кај новодијагностицирани пациенти во обид “да се лекува” АА. (ннд-Д).

Види алгоритам 1. Тераписка шема кај тешка стечена апластична анемија

Трансплантација на коскена срцевина од ХЛА-идентичен сроден дарител
Резултати
•	Шансите за долготрајно излекување се 75-80%.
•	При протоколи за кондиционирање со циклофосфамид и АТГ инсуфициенција на графтот се јавува кај 4-14% од трансплантираните.
•	Во поново време акутна болест на трансплантатот-против домакинот (ГВХД) од ИИИ и ИВ степен се јавува поретко, хроничен ГВХД се јавува кај 30-40% од трансплантираните, освен ако не се користи Цампатх-ИХ8 при кондиционирањето, кога ризикот е <5% .
•	Резултатите се најлоши при претходно лекување со имуносупресивна терапија и тогаш постои зголемен ризик за отфрлање на трансплантатот.
Индикации
•	Трансплантација на коскена срцевина (ТКС) од ХЛА-идентичен сроден дарител е  иницијалниот третман од избор за новодијагностицирани пациенти со АА, ако: 
o	Имаат тешка или многу тешка АА  (види ‘Дефиниција на тежината на болеста на основа на анализата на крвната слика и наодот од коскената срцевина’),
o	Се помлади од 40 години (Контроверзна е горната граница на возраста  за ТКС. Резултатите од ТКС со користење на ХЛА-идентичен сроден дарител се полоши кај пациенти >30 години во споредба со пациенти <30 год. (Бацигалупо ет ал, 2000а).
•	При одлучување дали да се третираат пациентите на возраст од 30–40 години со АТГ и циклоспорин или да се трансплантираат веднаш, треба да се земе предвид  општата здравствена состојба на пациентот. 
•	Кај пациенти на возраст >40 години кај кои терапијата со АТГ и циклоспорин била неуспешна, а имаат ХЛА идентичен сроден дарител и се во добра општа состојба може да дојде во предвид ТКС. Заради високата смртност поврзана со трансплантацијата кај овие пациенти може да се преферира протокол за кондиционирање со намален интензитет. (ннд=В).
•	Кај пациенти со Фанкониева анемија или друг тип на наследна АА не треба да се применуваат препораките од ова упатство. 

Кондиционирање, извор на матични клетки и следење после трансплантација

•	Стандарден протокол за кондиционирање кај пациенти <30 години е циклофосфамид и АТГ.
•	За пациентите помеѓу 30 и 40 години не е утврден најдобриот протокол.
•	Пациенти >40 год може да добиваат протокол со намален интензитет: циклофосфамид, флударабин и АТГ или Алемтузумаб8. Сличен пристап може да се примени и кај пациентите помеѓу 30 и 40 годишна возраст.
•	Не постои индикација за користење на протоколи кои содржат зрачење (ннд = В).
•	Се препорачува како извор на матични клетки да се користи коскена срцевина, а не мобилизирани периферни матични клетки (ннд = В).
•	Треба да се дадат најмалку 3 х 108 нуклеирани клетки/кг, не постојат податоци за минималниот број на ЦД34+ клетки од коскена срцевина, но се препорачува доза од 3 х 106/кг.
•	Постои значителен ризик за инсуфициенција на трансплантатот кај пациенти со АА и најчесто е асоциран со прерано прекинување на циклоспоринот или со ниска циклоспоринемија.
•	Присуство на прогресивен мешан химеризам (присуство на >10% клетки на примателот во коскената срцевина, или пораст за >15% во период од 3 месеци) претскажува висок ризик од инсуфициенција на трансплантатот.
•	Циклоспорин треба да се дава најмалку 9 месеци после ТКС во дози доволни да одржат циклоспоринемија помеѓу 250 и 350 µг/л. Дозите потоа се намалуваат до прекинување во тек на 3 месеци.
•	Во периодот на намалување на циклоспоринот треба да се направи анализа на мешан химеризам и доколку тестот е позитивен дозите на циклоспорин не се намалуваат или прекинуваат.
•	Фертилноста после ТКС за АА обично е добро сочувана или скоро нормална, доколку за кондиционирање е користен протокол со циклофосфамид, а без ирадијација. Нема потреба од криопрезервација на сперма (или ооцити) (ннд = В).
•	Доколку за кондицинирање се користи протокол кој содржи флударабин треба да се планира криопрезервација бидејќи постоечките податоци за фертилитет се недоволни.

Види алгоритам 2. Тераписка шема за не-тешка стечена апластична анемија

Имуносупресивна терапија: антитимоцитен глобулин и циклоспорин
1.	Резултати
•	Процентот на одговор после давање на коњски АТГ и циклоспорин се движи помеѓу 60-80%, а процентот на 5-годишно преживување се движи околу 75-85%.
•	Одговорот корелира со возраста, апсолутниот број на ретикулоцити (АРЦ ≥ 25 х 109/л) и апсолутниот број на лимфоцити (АЛЦ ≥ 1 х 109/л).
•	Одговорот е спор и се јавува по 3-4 месеци. Пациентите ќе имаат потреба да продолжат со регуларна супортивна нега со крвни продукти во тој период.
•	Релапс се јавува кај околу 10% од пациентите, подолго давање на циклоспорин и споро намалување на дозата на циклоспорин го намалува ризикот од релапс.
•	Ризикот од доцни клонални заболувања по 11 години изнесува 8% за МДС/АМЛ, 10% за хемолитичка ПНХ и 11% за солидноткивни тумори.
•	Од 2007 година коњскиот АТГ е повлечен од пазарот и во Европските земји достапен е единствено зајачки АТГ. Коњски АТГ од друг производител е достапен единствено во САД.
•	Резултатите од давање на зајачки АТГ се значително полоши, процент на одговор 35% и преживување од 55%.
•	Зајачкиот АТГ има поизразен имуносупресивен ефект и треба да се дава само во центри кои имаат искуство со апликација на АТГ.

2.	Индикации
•	Имуносупресивната терапија е индицирана за пациенти кои не се погодни за ТКС од сроден дарител. Тоа вклучува (ннд-Б):
•	Пациенти со не-тешка АА кои се зависни од трансфузии на еритроцити и/или тромбоцити,
•	Пациенти со не-тешка АА кои иако не се зависни од трансфузии можат да имаат значителна  неутропенија и да се во ризик од инфекција,
•	Пациенти со тешка АА или многу тешка АА кои се на возраст од  >40 години.
•	Помлади пациенти со тешка или многу тешка болест кои немаат ХЛА-компатибилен  сроден дарител. 
•	Деца со не-тешка АА со ХЛА-идентичен сроден дарител и кои се зависни од тренсфузии, особено ако има пад на крвните елементи, може да се земат во предвид за ТКС.
•	За оние пациенти со не-тешка АА кои не се зависни од трансфузии на еритроцити и тромбоцити и кои се одржува безбеден број на крвни клетки, разумно е да се опсервира бројот на крвните клетки и пациентот редовно да се следи без да се отпочнува имуносупресивна терапија. Одлуката дали и кога да се започне со третманот обично зависи од бројот на крвните клетки  и индивидуалнот избор на пациентот и неговиот начин на живот.
•	Коњски АТГ се препочува како прволиниска ИСТ кога за тоа постои индикација.
•	Доколку коњски АТГ не е достапен разумно е да се земе во предвид лекување со зајачки АТГ иако процентот на одговор е послаб.
•	Алтернатива е ИСТ само  со циклоспорин.
•	Постојат ограничени податоци за давање на Алемтузумаб како прволиниска терапија кај АА.
•	Кај деца може да дојде во предвид како прволиниска терапија рана трансплантација од несроден дарител со користење на протоколи за кондиционирање кои се базирани на флударабин.

3.	Начин на давање
•	АТГ е моќен имуносупрессивен лек и неговата употреба кај пациенти со тешка неутропенија  бара многу внимателно  следење, профилакса и третман на инфекции, исто како и адекватна (и понекогаш интензивна) поткрепа со трансфузии на тромбоцити (ннд-А).
•	
•	АТГ се дава 5 дена како дневна и.в. инфузија  во тек на 12–18 х преку централен венски катетер. 
•	Дневната доза е 1.5 ампула/10 кг телесна тежина (еден вијал од зајачки АТГ, Тхѕмоглобулине, содржи 25 мг протеин, така што дневната доза е 3.75 мг/кг). 
•	Тест доза (1/10-ина од ампулата (или 2.5 мг  за зајачки АТГ) разредено во 100 мл физиолошки раствор како интравенска инфузија во тек на 1 х) често се дава претходно и ако се јави тешка системска реакција или анафилакса, понатамошните дози на тој препарат не смеат да се дадат. 
•	Непосредните несакани ефекти се алергиски и се јавуваат често, вклучувајќи покачена температура, треска, исип, хипертензија или хипотензија и задршка на течности. 
•	На секоја дневна доза треба да и претходи интравенски метилпреднизолон и хлорфенамин. 
•	Трансфузии на тромбоцити треба да се дадат за да се одржи безбеден број на тромбоцити (идеално >30 х 109/л), но не треба да се дадат заедно со давањето на АТГ заради антитромбоцитната активност на АТГ.
•	Пред давање на АТГ кај пациентот треба да се направи проценка дали се јавува соодветно покачување на бројот на тромбоцити после давање на тромбоцити од случајни дарители. Доколку покачувањето е слабо треба да се направат соодветни иследувања (види Супортивна терапија трансфузии).
•	Пациентот треба да биде згрижен во изолација со реверзна бариера и секоја покачена температура, дури и ако  постои сомнение дека се должи на АТГ, треба да се третира со антибиотици од широк спектар. 
•	Интравенски метилпреднизолон (или преднизолон) се дава во доза од 1-2/мг/кг/д пред секоја доза на АТГ, а потоа се дава орално за да се превенира серумската болест, дозата се преполовува на секои 5 дена. Серумската болест типично се јавува меѓу 7-14 ден од почетокот на третманот со АТГ. 
•	Ако серумската болест се јави, интравенски се започнува со хидрокотизон 100 мг  на секои 6 часа. Најчестите симптоми на серумската болест се: артралгија, миалгија, исип, температура, блага протеинурија и консумација на тромбоцитите, која често пати бара засилени трансфузии на тромбоцити.
•	Пациентот треба да остане хоспитализиран од почетокот на терапијата со АТГ и во тек на периодот кога може да се јави серумската болест. Доколку во ское време постои за можност за хоспитализација или пристап до дневна болница за третман на доцните компликации како што се серумска болест, инфекција или крварење тогаш доаѓа во предвид хоспитализација само за 5 дневниот курс со АТГ терапија (ннд-Ц).
•	Циклоспорин пер ос треба да се започне или првиот дена од давањето на АТГ или по прекин на давањето на преднизолон, во доза од 5 мг/кг/ден, со цел да се одржи ниво на циклоспорин во крвта  меѓу 150-250 µг/л  кај возрасни  и меѓу 100-150 µг/л кај деца.
•	Брзото намалување на дозите на циклоспорин носи значаен ризик од релапс, па се препорачува циклоспоринот да се дава најмалку година дена од постигнувањето на максимален одговор, а потоа да се намалува многу споро, на пр. за по 25 мг на секои 3 месеци.
•	Во тек на терапија со циклоспорин потребно е редовно следење на крвниот притисок, реналната и хепаталнатафункција.
•	Бидејќи одговорот на АТГ е одложен до 3 месеци, пациентите ќе имаат потреба да продолжат со регуларна супортивна нега со крвни продукти во тек на тоа време.
•	Во моментов нема податоци за повторно давање на зајачки АТГ.
 
1.	
4.	АТГ кај повозрасни пациенти
•	Одлуката да се даде АТГ кај повозрасни пациенти е тешка и бара внимателна проценка, како и дискусија со пациентот за ризиците.
•	Кај повозрасни пациенти после давање на коњски АТГ стапката на одговор и стапката на преживување се пониски во однос на помладите, 37% одговор и 50% преживување кај пациенти > 60 години. За пациенти > 70 години 10 годишно преживување е 33%, во споредба со 60% на возраст помеѓу 50-70 години.
•	Пациенти на возраст >60 години имаат повисок ризик за сериозно срцево нарушување после давање на АТГ.
•	Потребно е да се исклучи хипоцелуларен МДС.
•	Доколку пациентот не е кандидат за ИСТ потребно е да се третира супортивно.
•	Доаѓа во предвид давање на циклоспорин, но заради значителниот ризик од бубрежна токсичност и хипертенизија се препорачува пониска циклоспоринемија (100-150 µг/л).
•	Оксиметолон доаѓа во предвид кај мажи, но кај жени често предизвикува неприфатливи знаци за маскулинизација. Потребно е претпазливост заради ризикот од срцева инсуфициенција, хепатална токсичност, покачување на серумскиот холестерол, нарушена тоелранција на гликоза и простатизам.

Дефиниција на одговорот
•	Критериумите за одговор за апластична анемија се сумирани на табела 3.
•	Одговорот треба да биде потврден со 2 или повеќе анализи на крвната слика  во интервал од најмалку 4 недели и идеално треба да се одредат кај пациенти кои не примаат хематопоетски фактори на раст (Цамитта, 2000).
Следење на пациентите по АТГ
•	По третманот со АТГ и циклоспорин, пациентите треба да  бидат следени внимателно со редовна крвна слика за докажување на релапс или за појава на покасни клонални нарушувања, како ПНХ, МДС и АМЛ. 
•	На 3–4 месеци после АТГ, треба да се направи скрининг за ПНХ 
•	Понатамошно испитување на коскената срцевина  со цитогенетика е индицирано ако има доказ за релапс или за други промени во бројот на крвните клетки или крвната размаска. 
•	Внимателен  преглед на крвната размаска е важен во следење за појава МДС. 
•	Се сугерира скринингот за ПНХ  да се изведува еднаш годишно за сите пациенти.

Табела 3. Критериуми за одговор на имуносупресивната терапија кај АА. 

Одговор	Критериуми за одговор кај тешка АА	Критериуми за одговор кај не-тешка АА	
Без одговор 		Сеуште тешка	Влошена или не одговара на критериумите изнесени подолу	
Делумен	Независна од трансфузии 		Независност од трансфузии (ако пред тоа била зависна)	
	Повеќе не ги задоволува критериумите за тешка болест 	Удвојување на вредностите или нормализација во најмалку една клеточна линија
Или зголемување во однос на почетниот Хемоглобин од > 30 г/л  или (ако иницијално бил <60 г/л) 
Неутрофили од  >0.5 х 109/л (ако иницијално биле <0.5 х 109/л) 
Тромбоцити од >20 х 109/л (ако иницијално биле <20 х 109/л)	
Комплетен	Хаемоглобин нормален според возраста 
Неутрофили>1.5 х109/л
Тромбоцити>150 х 109/л	Исти критериуми како за тешката болест	

Трансплантација на коскена срцевина од несроден дарител 9
1.	Резултати
•	Со користење на протоколи за кондиционирање базирани на флударабин (без ирадијација) или протоколи со нискодозна ирадијација на целото тело вкупното преживување на 5 години се движи помеѓу 65 и 73%.
•	Вкупната стапка на инсуфициенција на трансплантатот е 18%, до 35% кај пациенти >14 годишна возраст.
2.	Индикации
•	МУД ТКС може да се земе предвид кога пациентите ги исполнуваат сите наведени критериуми:
1.	Имаат донор со потполно совпаѓање (на ниво на ДНК) за класа И и класа ИИ антигени, 
2.	Возраст <50 години (иако и пациенти на возраст 50-60 години се кандидати доколку се во добра општа состојба),
3.	Да има барем еден неуспешен третман со АТГ и циклоспорин (и за возрасни и за деца)  иако за возрасни врз основа на индивидуални карактеристики на пациентот може да се претпочита давање на втор циклус на имуносупресивна терапија,
4.	Имаат тешка АА или многу тешка АА, 
5.	Немаат активна инфекција и/или крварење во време на изведувањето на ТКС
6.	Имаат конституционална АА а немаат ХЛА-идентичен сроден дарител.
 
•	Одлуката за натамошен третман со ТКС од несроден дарител или втор циклус на имуносупресивна терапија не секогаш праволиниска. Лоша астрана на давањето втор циклус на АТГ може да биде влошување на состојбата на пациентот со континуирана сепса и зголемено оптоварување со железо што би ги намалило шансите за успешен исход на трансплантацијата.
•	Бидејќи АА е ретка и затоа што постои особено голем ризик кај ТКС од несроден дарител кај оваа состојба, оваа процедура треба само да се изведува единствено во центри со искуство во трансплантацијата кај АА и кои се акредитирани за трансплантација од несроден дарител. 
3.	Протоколи за кондиционирање
•	Кај помлади пациенти се користат протоколи со циклофосфамид, флударабин, АТГ или Алемтузумаб и имуносупресивна терапија со циклоспорин и метотрексат.
•	Кај постари пациенти доаѓа во предвид намалување на дозата на АТГ и додавање на ирадијација на целото тело во доза од 200 ЦГѕ.
•	Прифатливо е да се користи било АТГ било Алемтузумаб во зависност од претходната експозиција на пациентот кон АТГ и од преференците на центарот каде се изведува ТКС.
•	
•	Извор на матични клетки треба да биде коскена срцевина а не периферни матични хематопоетски клетки и треба да се дадат најмалку 3 х 108/кг нуклеирани клетки.

4.	Барање на несроден дарител за ТКС
•	Со барање на несроден дарител за ТКС кај пациенти со тешка АА, а кои немаат ХЛА-идентичен сроден дарител, треба да се отпочне во време на давањето на првиот циклус на АТГ.
Други  имуносупресивни лекови
Високи дози на циклофосфамид без супортивно давање на матични клетки 
•	Употребата на високи дози на циклофосфамид без подршка со матични клетки не се препорачува ниту кај новодијагностицирани пациенти, ниту кај оние со неуспешен третман со АТГ и циклоспорин,  заради неговата сериозна токсичност и висок морталитет.
Микофенолат мофетил (ММФ)
•	Микофенолат мофетил ја инхибира пролиферацијата на Б- и Т-лимфоцитите и се користи во третманот и превенцијата на отфрлањето кај трансплантација на органи, како и за третман на автоимуни нарушувања, како што се улцеративниот колитис, ревматоидниот артритис и мултиплата  склероза. 
•	Додавање на ММФ кон стандардниот имуноспресивен протокол не довело ниту до подобрување на одговорот ниту намалување на релапсите.
•	ММФ се чини дека е неефикасен и кај пациенти со рефрактерна АА.

Алемтузумаб
•	По објавените резултати за ефикасноста на алемтузумаб во третман на авотимуни цитопении, во тек се проспективни клинички студии за проценка на ефикасноста во третманот на пациенти со рерактерна АА.

Оксиметолон 
•	Оксиметолон10 е многу декади екстензивно користен во терапијата на АА пред  воведувањето на терапија со АТГ и циклоспорин. 
o	Кај некои пациенти, оксметолон може да ја стимулира особено еритропоезата, но понекогаш може да даде и трилинеарен одговор. 
o	Во комбинација со АТГ, го зглемува одговорот во компарација со давањето само на АТГ (Бацигалупо ет ал, 1993). 
o	Оксиметолон е хепатотоксичен и затоа мора да се користи со претпазливост, со редовно следење на тестовите за хепатална функција и преку ултразвук на хепарот. 
o	Заради вирилизирачкиот ефект, понекогаш не еприфатлив за жени. 
o	Лекот сеуште се користи како опција за оние пациенти кај кои повеќе третмани со АТГ и циклоспорин биле безуспешни, или кај некои пациенти  кај кои стандардната имуносупресивна терапија не е можно да се примени.
Употреба на Г-ЦСФ со АТГ и циклоспорин
•	Оправданоста за користење на Г-ЦСФ по АТГ и циклоспорин е обидот да се редуцира ризикот од инфекција во тек на 3 месеци кога се очекува хематолошкиот, особено неутрофилниот одговор и да се подобри одговорот (трилинеарен) на  имуносупресивната терапија, бидејќи Г-ЦСФ може да делува во комбинација со други ендогени хемопоетски фактори кои ги стимулираат хамопоетските матични клетки. 
•	Рутинската долготрајна употреба на Г-ЦСФ по АТГ и циклоспорин не се препорачува надвор од клинички студии.

Третман на пациенти со апластична анемија во присуство на абнормален цитогенетски клон
•	При дијагноза и до кај 12% од пациентите со АА може да се најде абнормален цитогенетски клон.
•	Најчесто се среќаваат трисомија 8, трисомија 6, 5љ-, како и аномалии на хромозомите 7 и15.
•	Честопати абормалниот клон е мал и неретко транзиторен и исчезнува спонтано или после хематолошки одговор на имуносупресивна терапија.
•	Присуство на моносомија 7 е злослутен знак со висок ризик од трансформација во МДС или акутна леукемија.
•	Пациенти со АА и абнормален цитогентски клон (освен моносомија 7) кои не се кандидати за ТКС треба да се лекуваат со имуносупресивна терапија.
•	Доколку пак ги исполнуваат критериумите за ТКС (тешка АА, ХЛА-идентичен сроден дарител и возраст <30-40 години) тогаш треба да се трансплантираат.
•	Кај пациенти со АА и моносомија 7 се преферира миелоаблативно кондиционирање, додека кај пациентите со друг тип на клонови се користи стандардно имуносупресивно кондиционирање.
•	Присуство на абнормален цитогенетски клон (освен моносомија 7) само по себе не е индикација за ТКС доколку пациентот нема тешка АА.
•	Кај пациенти со АА и абнормален цитогенетски клон преглед на коскена срцевина со цитогенетска анализа треба да се повторува на секои 6-12 месеци. Порест на бројот на абнормални метафази укажува на можност од трансформација. Доколку се јават знаци за дисплазија или се јават бласти треба да се разгледа можност за рана ТКС.
Третман на пациенти со апластична анемија кои имаат значаен ПНХ клон кој резултира со клинички и/или лабораториски знаци за хемолиза.
•	Пациентите со АА може подоцна да развијат хемолитична ПНХ и обратно, пациенти со хемолитична ПНХ можат подоцна да прогредираат до АА.  (Социе ет ал, 2000).
•	Мали клонови на ПНХ клетки во отсуство на знаци за хемолиза може да се јават кај 50% од пациентите.
•	За овие пациенти се препорачува да бидат лекувани исто како и пациентите со АА кои немаат ПНХ клон.
•	Кај сите пациенти кои не се трансплантирани еднаш годишно треба да се прави скрининг за ПНХ со проточна цитометрија.
•	Еволуцијата во хемолитичка ПНХ е пратена со влошување на анемијата, ретикулоцитоза или рекурентна панцитопенија.
•	Абдоминална болка и иктерус укажуваат  на можна дијагноза на тромбоза на хепатичните вени ( Будд Цхиари синдром) и треба да се направи Доплер ултразвучен преглед.
•	Може да  бидат потребни  регуларни или интермитентни  трансфузии на крв и стандардни  осиромашени со леукоцити еритроцитни пакувања се безбедни за употреба. Ретко има потреба да се користата измиени еритроцити за превенција на акутна хемолиза, која може понекогаш да се јави по трансфузија на крв ка пациенти со ПНХ. 
•	Сите пациенти треба да примаат регуларен недомест на фолна киселина (5 мг/д). 
•	Ако се јави дефицит на железо заради интраваскуларна хемолиза, орално се надоместува железо, но внимателно, бидејќи може да направи акутна хемолиза. Се препорачува да се започне со ниска доза, на пример 200 мг секој втор ден и потоа да се зголемува за 200 мг/д ако не се јави акутна хемолиза (Пацкман, 1998).
•	За пациенти со тешка хемолиза и/или чести епизоди на акутна интраваскуларна хемолиза, преднизолон обично помага да се редуцира степенот  хемолиза, но континуирана употреба на високи дози  обично е ограничено  заради нивните несакани ефекти, заради што се применува режим на секој втор ден  со ниски дози меѓу 10-15 мг. 
•	Алтернативна опција е да се земе предвид орално циклоспорин, со одржување на ниво во крвта од 150 - 250 µг/л, што може да го подобри нивото на хемоглобин како и бројот на неутрофили и тромбоцити (Ван Камп ет ал, 1995).
•	Екализумаб11, моноклонално антитело кое го блокира комплемент С5, неодамна се покажало ефективно во намалување на хемолитичките епизоди и потребите од трансфузија, како и намалување на ризикот од тромбози кај пациенти со хемолитичка ПНХ
•	АТГ сеуште доаѓа во предвид кај пациенти кои имаат значителен ПНХ клон (>50%). Очекуваниот ризик од хемолиза во тек на апликацијата на АТГ и во периодот на серумска болест може да се намали со отпочнување на преднизолон од првиот ден на давање на АТГ и со користење на доза од 2мг/кг наместо 1мг/кг.
•	АТГ не се препорачува доклку постои анамнестички податок за тромбоза асоцирана со ПНХ.
•	ТКС од сроден ХЛА-идентичен дарител кај хемолитична ПНХ е индицирана единствено за оние пациенти кои подоцна развиваат тешка АА или пациенти со мултипли и витално-загрозувачки венски тромбози (Сасо ет ал, 1999).
•	Давањето на антикоагулантна терапија кај пациенти со АА и значаен ПНХ клон (>50% од гранулоцитите) е контроверзно. Во некои центри се дава рутински додека во други центри антикоагулантна терапија се отпочнува после епизода на венска тромбоза, или при намален проток низ хепаталните вени нотиран на Доплер ултразвук, или при појава на рекурентна абдоминална болка.
•	Рутинска антикоагулантна терапија е контраиндицирана кај пациенти со АА и број на тромбоцити < 50 х 109/л.
Третман на апластична анемија во гравидитет 
•	Апластичната анемија може да се јави во бременост иако, секогаш треба да се мисли дека тоа може да се должи на случај или на други можни причини. Болеста може да се повлече спонтано по прекинување на бременоста, спонтано или терапевтски, и по породувањето, но не во сите случаи. 
•	Постои значаен ризик од релапс (33%) на апластичната анемија кај пациентки кои претходно имале одговор на имуносупресивна терапија.
•	Кај успешно изведена алогена трансплантација на коскена срцевина се чини дека бременоста не предизвикува релапс.
•	Нормална крвна слика пред зачнувањето не е гаранција дека нема да дојде до релапс на заболувањето.
•	Можно е пациентка со АА да ја мине бременоста безбедно. 
•	Финалната одлука дали да се продолжи со бременоста или да се направи терапевтски абортус, ја носи пациентката по нејзино комлетно информирање за ризиците.
•	Супортивната нега е основа на третманот  на АА во бременост,  и бројот на тромбоцити треба, ако е можно, да се одржува > 20 х109/л со трансфузии на тромбоцити.
•	Ако пациентката има потреба од трансфузии или ако бројот на крвните клетки се намалува кон ниво кое брзо ќе бара трансфузија, се препорачува да се започне со орален циклоспорин 5 мг/кг/ден за да се одржи ниво на циклоспоринемија меѓу  150 - 250 µг/л. Одговорот на циклоспорин е одложен и може да бидат потребни од 6-12 недели.
•	Важно е пациентката и вредностите на крвнита слика да се следат често во тек на бременоста, на почеткот месечно а потоа почесто во зависност од тежината на болеста. Блиската соработка помеѓу акушерскиот тим и лекарот од примарна здравствена заштита е суштинска.
•	Начинот на породување се одредува врз основа на опстетрички индикации.

ЛИТЕРАТУРА
1.	Адес, Л., Марѕ, Ј.Ѕ., Робин, М., Феррѕ, Ц., Порцхер, Р., Еспероу, Х., Рибауд, П., Девергие, А., Траинеау, Р., Глуцкман, Е. & Социе, Г. (2004) Лонг-терм оутцоме афтер боне марроњ трансплантатион фор севере апластиц анаемиа. Блоод, 103, 2490–2497. 
1.	
2.	Алтер, Б.П. (2007) Диагносис, генетицс анд манагемент оф инхеритед боне марроњ фаилуре сѕндромес. Америцан Социетѕ оф Хематологѕ. Едуцатион Програм, 2007, 29–39. 
3.	Аппелбаум, Ф.Р., Барралл, Ј., Сторб, Р., Рамберг, Р., Донеѕ, К., Сале, Г.Е. & Тхомас, Е.Д. (1989) Цлонал цѕтогенетиц абнормалитиес ин патиентс њитх отхерњисе тѕпицал апластиц анаемиа. Еџпериментал Хематологѕ, 15, 1134–1139. 
4.	Бацигалупо, А., Хоњс, Ј.М., Глуцкман, Е., Ниссен, Ц., Марсх, Ј., Ван Линт, М.Т., Цонгиу, М., Де Планљуе, М.М., Ернст, П. & МцЦанн, С. (1988) Боне марроњ трансплантатион (БМТ) версус иммуносуппрессион фор тхе треатмент оф севере апластиц анаемиа (САА): а репорт оф тхе ЕБМТ САА Њоркинг Партѕ. Бритисх Јоурнал оф Хаематологѕ, 70, 177–182. 
5.	Бацигалупо, А., Бранд, Р., Онето, Р., Бруно, Б., Социе, Г., Пассњег, Ј., Лоцасциулли, А., Ван Линт, М.Т., Тицхелли, А., МцЦанн, С., Марсх, Ј., Лјунгман, П., Хоњс, Ј., Марин, П. & Сцхрезенмеиер, Х. (2000а) Треатмент оф ацљуиред севере апластиц анаемиа: боне марроњ трансплантатион цомпаред њитх иммуносуппрессиве тхерапѕ – Тхе Еуропеан Гроуп фор Блоод анд Марроњ Трансплантатион еџпериенце. Семинарс ин Хематологѕ, 37, 69–80. 
6.	Бацигалупо, А., Бруно, Б., Сараццо, П., Ди Бона, Е., Лоцасцуилли, А., Габбас, А., Дуфоур, Ц., Арцесе, Њ., Тести, Г., Броцциа, Г., Маротенуто, М., Цосер, П., Барбуи, Т., Леони, П. & Ферстер, А., фор тхе Еуропеан Гроуп фор Блоод анд Боне Марроњ Трансплантатион (ЕБМТ) Њоркинг Партѕ он Севере Апластиц Анемиа анд тхе Группо Италиано Трапианти ди Мидолло Оссео (ГИТМО) (2000б) Антилѕмпхоцѕте глобулин, цѕцлоспорине, преднисолоне анд гранулоцѕте цолонѕ стимулатинг фацтор фор севере апластиц анемиа: ан упдате оф тхе ГИТМО/ЕБМТ студѕ он 100 патиентс. Блоод, 95, 1931–1934. 
7.	Бацигалупо, А., Лоцателли, Ф., Ланино, Е., Марсх, Ј., Социе, Г., Маурѕ, С., Прете, А., Лоцасциулли, А. & Цесаро, С. (2005) Флударабине, цѕцлопхоспхамиде анд АТГ фор алтернативе донор трансплантс ин ацљуиред севере апластиц анаемиа – а репорт оф тхе ЕБМТ САА Њоркинг Партѕ. Боне Марроњ Трансплантатион, 41, 45–50. 
8.	Бацигалупо, А., Лоцателли, Ф., Ланино, Е., Марсх, Ј., Социе, Г. & Пассњег, Ј. (2009) Флударабине, цѕцлопхоспхамиде њитх ор њитхоут лоњ досе ТБИ фор алтернативе донор трансплантс ин Ацљуиред Апластиц Анемиа (САА): а репорт фром тхе ЕБМТ-САА Њоркинг Партѕ. Биологѕ оф Блоод анд Марроњ Трансплантатион, 15, 5. 
9.	Беннетт, Ј.М. & Орази, А. (2009) Диагностиц цритериа то дистингуисх хѕпоцеллулар ацуте мѕелоид леукемиа фром хѕпоцеллулар мѕелодѕспластиц сѕндромес анд апластиц анемиа: рецоммендатионс фор а стандардизед аппроацх. Хаематологица, 94, 264–268. 
10.	Цамитта, Б.М. (2000) Њхат ис тхе дефинитион оф цуре фор апластиц анемиа?Ацта Хаематологица, 103, 16–18. 
11.	Цамитта, Б.М., Раппепорт, Ј.М., Паркман, Р. & Натхан, Д.Г. (1975) Селецтион оф патиентс фор боне марроњ трансплантатион ин севере апластиц анемиа. Блоод, 45, 355–363. 
12.	Цхамплин, Р.Е., Перез, Њ.С., Пассњег, Ј., Клеин, Ј.П., Цамитта, Б.М., Глуцкман, Е., Бредесон, Ц. & Хороњитз, М.М. (2007) Боне марроњ трансплантатион фор севере апластиц анемиа: а рандомисед цонтроллед студѕ оф цондитионинг регименс. Блоод, 109, 4582–4585. 
13.	Деег, Х.Ј., О’Доннелл, М., Толар, Ј., Агарњал, Р., Харрис, Р., Феиг, С.А., Террито, М.Ц., Цоллинс, Р.Х., МцСњеенеѕ, П.А., Цопелан, Е.А., Кхан, С.П., Њоолфреѕ, А. & Сторер, Б. (2006) Оптимисатион оф цондитионинг фор марроњ трансплантатион фром унрелатед донорс фор патиентс њитх апластиц анемиа афтер фаилуре оф иммуносуппрессиве тхерапѕ. Блоод, 108, 1485–1491. 
14.	Фрицкхофен, Н., Хеимпел, Х., Калтњассер, Ј.П. & Сцхрезенмеиер, Х., фор тхе Герман Апластиц Анаемиа Студѕ Гроуп (2003) Антитхѕмоцѕте глобулин њитх ор њитхоут цѕцлоспорин А: 11-ѕеар фоллоњ-уп оф а рандомисед триал цомпаринг треатментс оф апластиц анаемиа. Блоод, 101, 1236–1242. 
15.	Гупта, В., Балл, С., Саге, Д., Ортин, М., Фреирес, М., Гордон-Смитх, Е. & Марсх, Ј. (2005б) Марроњ трансплантс фром матцхед унрелатед донорс фор апластиц анаемиа усинг алемтузумаб, флударабине анд цѕцлопхоспхамиде басед цондитионинг. Боне Марроњ Трансплантатион, 35, 467–471. 
16.	Гупта, В., Броокер, Ц., Тоозе, Ј.А., Ѕи, Љ.-Л., Саге, Д., Турнер, Д., Кангасабапатхѕ, П. & Марсх, Ј.Ц.Њ. (2006) Цлиницал релеванце оф цѕтогенетицс абнормалитиес ин адулт патиентс њитх ацљуиред апластиц анаемиа. Бритисх Јоурнал оф Хаематологѕ, 134, 95–99. 
17.	Хеимпел, Х. (1996) Њхен схоулд тхе цлинициан суспецт а друг-индуцед блоод дѕсцрасиа, анд хоњ схоулд хе процеед? Еуропеан Јоурнал оф Хаематологѕ, 57(Суппл.), 11–15. 
18.	Хилл, А., Хиллмен, П., Рицхардс, С., Елебуте, Д., Марсх, Ј., Цхан, Ј., Мојцик, Ц. & Ротхер, Р. (2005) Сустаинед респонсе анд лонг терм сафетѕ оф ецулизумаб ин пароџѕсмал ноцтурнал хаемоглобинуриа. Блоод, 106, 2559–2565. 
19.	Хиллмен, П., Муус, П., Дüхрсен, У., Риситано, А.М., Сцхуберт, Ј., Луззатто, Л., Сцхрезенмеиер, Х., Сзер, Ј., Бродскѕ, Р.А., Хилл, А., Социé, Г., Бесслер, М., Роллинс, С.А., Белл, Л., Ротхер, Р.П. & Ѕоунг, Н.С. (2007) Еффецт оф тхе цомплемент инхибитор ецулизумаб он тхромбоемболисм ин патиентс њитх пароџѕсмал ноцтурнал хемоглобинуриа. Блоод, 110, 4123–4128. 
20.	Иссарагрисил, С., Кауфман, Д., Андерсон, Т., Цхансунг, К., Леавертон, П., Схапиро, С. & Ѕоунг, Н., тхе Апластиц Анаемиа Студѕ Гроуп (2006) Тхе епидемиологѕ оф апластиц анаемиа ин Тхаиланд. Блоод 107, 1299–1307. 
21.	Кахл, Ц., Леисенринг, Њ., Деег, Х.Ј., Цхаунцеѕ, Т., Флоњерс, М., Мартин, П., Сандерс, Ј. & Сторб, Р. (2005) Цѕцлопхоспхамиде анд антитхѕмоцѕте глобулин ас а цондитионинг регимен фор аллогенеиц марроњ трансплантатион ин патиентс њитх апластиц анаемиа: а лонг терм фоллоњ уп. Бритисх Јоурнал оф Хаематологѕ, 130, 747–751. 
22.	Као, С.Ѕ., Џу, Њ., Брандњеин, Ј.М., Липтон, Ј.Х., Месснер, Х.А., Минден, М.Д., Сцхиммер, А.Д., Сцхух, А.Ц., Ѕее, К. & Гупта, В. (2008) Оутцомес оф олдер патиентс (≥60 ѕеарс) њитх ацљуиред апластиц анаемиа треатед њитх иммуносуппрессиве тхерапѕ. Бритисх Јоурнал оф Хаематологѕ, 143, 738–743. 
23.	Кауффманн, Д.Њ., Келлѕ, Ј.П., Јургелон, Ј.М., Андерсон, Т., Иссарагрисил, С., Њилхом, Б.Е., Ѕоунг, Н.С., Леавертон, П., Левѕ, М. & Схапиро, С. (1996) Другс ин тхе аетиологѕ оф агранулоцѕтосис анд апластиц анаемиа. Еуропеан Јоурнал оф Хаематологѕ, 57(Суппл.), 23–30. 
24.	Келсеѕ, П., Мурпхѕ, М.Ф., Броњн, М., Царрингтон, П., Халл, Г., Јеффреѕ, Р.Р., Мацхин, С., Таѕлор, Ц. & Тхомас, Д. (2003) Гуиделинес фор тхе усе оф плателет трансфусионс. Бритисх Јоурнал оф Хаематологѕ, 122, 10–23. 
25.	Кобаѕасхи, Р., Ѕабе, Х., Хара, Ј., Моримото, А., Тсуцхида, М., Мугисхима, Х., Охара, А., Тсукимото, И., Като, К., Кигасања, Х., Табуцхи, К., Накахата, Т., Охга, С. & Којима, С., фор тхе Јапан Цхилдхоод Апластиц Анемиа Студѕ Гроуп (2006) Прецединг иммуносуппрессиве тхерапѕ њитх антитхѕмоцѕте глобулин анд цицлоспорин инцреасес тхе инциденце оф графт рејецтион ин цхилдрен њитх апластиц анаемиа њхо ундерњент аллогенеиц боне марроњ трансплантатион фром ХЛА-идентицал сиблингс. Бритисх Јоурнал оф Хаематологѕ, 135, 693–696. 
26.	Књон, Ј.Ѕ., Лее, Ѕ., Схин, Ј.Ц., Лее, Ј.Њ., Рха, Ј.Г. & Ким, С.П. (2006) Суппортиве манагемент оф прегнанцѕ-ассоциатед апластиц анемиа. Интернатионал Јоурнал оф Гѕнаецологѕ анд Обстетрицс, 95, 115–120. 
27.	Лањлер, М., МцЦанн, С.Р., Марсх, Ј.Ц., Лјунгман, П., Хоњс, Ј., Ванденбергхе, Е., О’Риордан, Ј., Лоцасциулли, А., Социé, Г., Келлѕ, А., Сцхрезенмеиер, Х., Марин, П., Тицхелли, А., Пассњег, Ј.Р., Дицкенсон, А., Рѕан, Ј. & Бацигалупо, А., фор тхе Севере Апластиц Анаемиа Њоркинг Партѕ оф тхе Еуропеан Блоод анд Марроњ Трансплант Гроуп (2009) Сериал цхимерисм аналѕсес индицате тхат миџед хаемопоиетиц цхимерисм инфлуенцес тхе пробабилитѕ оф графт рејецтион анд дисеасе рецурренце фоллоњинг аллогенеиц стем целл трансплантатион (СЦТ) фор севере апластиц анаемиа (САА): индицатион фор роутине ассессмент оф цхимерисм пост СЦТ фор САА. Бритисх Јоурнал оф Хаематологѕ, 144, 933–945. 
28.	Лелеу, Џ., Терриоу, Л., Духамел, А., Мореау, А.-С., Андриеуџ, Ј., Дупире, С., Цоитеуџ, В., Бертхоу, Ц., Мицол, Ј.-Б., Гуиезе, Р., Фацон, Т. & Баутерс, Ф. (2006) Лонг-терм оутцоме ин ацљуиред апластиц анемиа треатед њитх ан интенсифиед досе сцхедуле оф хорсе антилѕмпхоцѕте глобулин ин цомбинатион њитх андрогенс. Анналс оф Хематологѕ, 85, 711–716. 
29.	Лоцасциулли, А., Онето, Р., Бацигалупо, А., Социе, Г., Кортхоф, Е., Бекассѕ, А., Сцхрезенемеир, Х., Пассњег, Ј. & Фухрер, М. (2007) Оутцоме оф патиентс њитх ацљуиред апластиц анаемиа гивен фирст лине боне марроњ трансплантатион ор иммуносуппрессион треатмент ин тхе ласт децаде: а репорт фром тхе Еуропеан Гроуп фор Блоод анд Марроњ Трансплантатион (ЕБМТ). Хаематологица, 91, 11–18. 
30.	Марсх, Ј.Ц.Њ., Гансер, А. & Стадлер, М. (2007) Хематопоиетиц гроњтх фацторс ин тхе треатмент оф ацљуиред боне марроњ фаилуре статес. Семинарс ин Хематологѕ, 44, 138–147. 
31.	Марсх, Ј.Ц.Њ., Социе, Г., Тицхелли, А., Сцхрезенмеиер, Х., Хоцхсманн, Б., Риситано, А.М., Фуехрер, М., Бекассѕ, А., Кортхоф, Е.Т., Лоцасциулли, А., Лјунгман, П., Бацигалупо, А., Цамитта, Б., Ѕоунг, Н.С. & Пассњег, Ј. (2009) Схоулд иррадиатед блоод продуцтс бе гивен роутинелѕ то алл патиентс њитх апластиц анаемиа ундергоинг иммуносуппрессиве тхерапѕ њитх антитхѕмоцѕте глобулин (АТГ)? А сурвеѕ фром тхе ЕБМТ Севере Апластиц Анаемиа Њоркинг Партѕ. 35тх Аннуал Меетинг оф тхе ЕБМТ. Боне Марроњ Трансплантатион, 43(С1), 315а. 
32.	МцЦанн, С., Пассњег, Ј., Бацигалупо, А., Лоцасциулли, А., Лоцателли, А., Рѕан, Ј., Сцхрезенмеиер, Х. & Лањлер, М. (2007) Тхе инфлуенце оф цѕцлоспорин алоне, ор цѕцлоспорин анд метхотреџате, он тхе инциденце оф миџед хаематопоиетиц цхимаерисм фоллоњинг аллогенеиц сиблинг боне марроњ трансплантатион фор севере апластиц анаемиа. Боне Марроњ Трансплантатион, 39, 109–114. 
33.	МцКаѕ, Д. & Јосепхсон, М. (2006) Прегнанцѕ ин реципиентс оф солид органс – еффецтс он мотхер анд цхилд. Тхе Нењ Енгланд Јоурнал оф Медицине, 354, 1281–1293. 
34.	Мѕерс, К.Ц. & Давиес, С.М. (2009) Хаемопоиетиц стем целл трансплантатион фор боне марроњ фаилуре сѕндромес ин цхилдрен. Биологѕ оф Блоод анд Марроњ Трансплантатион, 15, 279–292. 
35.	Паркер, Ц., Омине, М., Рицхардс, С., Нисхимура, Ј., Бесслер, М., Њаре, Р., Хиллмен, П., Луззатто, Л., Ѕоунг, Н., Киносхита, Т., Россе, Њ. & Социе, Г., фор тхе Интернатионал ПНХ Интерест Гроуп (2005) Диагносис анд манагемент оф пароџѕсмал ноцтурнал хаемоглобинуриа. Блоод, 106, 3699–3709. 
36.	Портер, Ј.Б. (2001) Працтицал манагемент оф ирон оверлоад. Бритисх Јоурнал оф Хаематологѕ, 115, 239–252. 
37.	Сцхрезенмеиер, Х., Бацигалупо, А., Аглиетта, М., Цамитта, Б., Фрицкхофен, Н., Фухрер, М., Глуцкамн, Е., Гратњохл, А., Хеимпел, Х., Хоњс, Ј., Којима, С., Лоцасциулли, А., Мармонт, А., Марин, П., Марсх, Ј., МцЦанн, С., Пассњег, Ј., Пасљуини, Р., Подеста, М., Социе, Г., Сторб, Р., Тицхелли, А., Торок-Сторб, Б., Њоднат-Филиповицз, А. & Ѕоунг, Н. (2000) Цонсенсус доцумент фор треатинг апластиц анаемиа. Цонсенсус доцумент оф а гроуп оф интернатионал еџпертс. Ин: Апластиц Анаемиа, Патхопхѕсиологѕ анд Треатмент (ед. бѕ Х.Сцхрезенмеиер & А.Бацигалупо), пп. 308–318. Цамбридге Университѕ Пресс, Цамбридге, УК. 
38.	Сцхрезенмеиер, Х., Пассњег, Ј.Р., Марсх, Ј.Ц.Њ., Бацигалупо, А., Бредесон, Ц.Н., Буллорскѕ, Е., Цамитта, Б.М., Цхамплин, Р.Е., Гале, Р.П., Фухрер, М., Клеин, Ј.П., Лоцасциулли, А., Онето, Р., Сцхаттенберг, А.В., Социе, Г. & Еапен, М. (2007) Њорсе оутцоме анд море цхрониц ГВХД њитх перипхерал блоод прогенитор целлс тхан боне марроњ ин ХЛА-матцхед сиблинг донор трансплантс фор ѕоунг патиентс њитх севере ацљуиред апластиц анемиа. Блоод, 110, 1397–1400. 
39.	Социе, Г., Марѕ, Ј.-Ѕ., Сцхрезенмеиер, Х., Марсх, Ј., Бацигалупо, А., Лоцасциулли, А., Фухрер, М., Бекассѕ, А., Тицхелли, А. & Пассњег, Ј. (2007) Гранулоцѕте цолонѕ стимулатинг фацтор фор севере апластиц анаемиа: а сурвеѕ бѕ тхе Еуропеан Гроуп фор Блоод анд Марроњ Трансплантатион. Блоод, 109, 2794–2796. 
40.	Стѕцзѕнски, Ј., Еинселе, М., Де Ла Цамара, Р., Цордонниер, Ц., Њард, К.Н., Кјунгман, П. & Енгелхард, Д., фор тхе Еуропеан Цонференце он Инфецтион ин Леукемиа (2008) Манагеметн оф ХСВ, ВЗВ анд ЕБВ инфецтионс ин патиентс њитх хаематологицал малигнанциес анд афтер СЦТ: гуиделинес фром тхе Сецонд Еуропеан Цонфернеце он Инфецтионс ин Леукемиа. Боне Марроњ Трансплантатион, 43, 757–770. 
41.	Тицхелли, А., Социе, Г., Марсх, Ј., Барге, Р., Фрицкхофен, Н., МцЦанн, С., Бацигалупо, А., Хоњс, Ј., Марин, П., Нацхбаур, Д., Сѕмеонидис, А., Пассњег, Ј. & Сцхрезенмеиер, Х., он бехалф оф тхе Еуропеан Гроуп фор Блоод анд Марриоњ Трансплантатион (ЕБМТ) Севере Апластиц Анемиа Њоркинг Партѕ (2002) Оутцоме оф прегнанцѕ анд дисеасе оутцоме амонг њомен њитх апластиц анемиа треатед њитх иммуносуппрессион. Анналс оф Интернал Медицине, 137, 164–172. 
42.	Виоллиер, Р., Социé, Г., Тицхелли, А., Бацигалупо, А., Кортхоф, Е., Марсх, Ј., Цорнисх, Ј., Лјунгман, П., Онето, Р., Бекассѕ, А., Фуехрер, М., Маурѕ, С., Сцхрезенмеиер, Х., Ван Линт, М.Т., Њојцик, Д., Лоцасциулли, А. & Пассњег, Ј.Р., фор тхе њоркинг партѕ апластиц анаемиа (ЊПСАА) оф тхе Еуропеан Гроуп фор Блоод анд Марроњ Трансплантатион (ЕБМТ) (2007) Рецент импровемент ин оутцоме оф унрелатед донор трансплантатион фор апластиц анаемиа. Боне Марроњ Трансплантатион, 41, 45–50. 
43.	Њалне, А.Ј. & Докал, И. (2009) Адванцес ин тхе ундерстандинг оф дѕскератосис цонгенита. Бритисх Јоурнал оф Хаематологѕ, 145, 164–172. 
44.	Ѕоунг, Н.С. & Алтер, Б.П. (едс) (1994) Апластиц Анаемиа: Ацљуиред анд Цонгенитал. ЊБ Саундерс, Пхиладелпхиа. 
45.	Зхенг, Ѕ., Лиу, Ѕ. & Цху, Ѕ. (2006) Иммуносуппрессиве тхерапѕ фор ацљуиред севере апластиц анемиа (САА): а проспецтиве цомпарисон оф фоур дифферент регименс. Еџпериментал Хематологѕ, 34, 826–831. 

РЕФЕРЕНЦИ

1.	Марсх, Ј.Ц.Њ., Балл, С.Е., Цавенагх, Ј., Дарбѕсхире, П., Докал, И., Гордон-Смитх, Е.Ц., Кеидан, Ј., Лаурие, А., Мартин, А., Мерциеца, Ј., Киллицк, С.Б.,Ѕин, Ј. Њритинг гроуп: Бритисх Цоммиттее фор Стандардс ин Хаематологѕ (2009) Гуиделинес фор тхе диагносис анд манагемент оф апластиц анаемиа. Бритисх Јоурнал оф Хаематологѕ 147,43-70.  
2.	Марсх, Ј.Ц.Њ., Цавенагх, Ј., Дарбѕсхире, П., Докал, И., Гордон-Смитх, Е.Ц., Кеидан, Ј., Киллицк, С., Лаурие, А., Мартин, А., Мерциеца, Ј., Ѕин Ј. Гуиданце фром тхе БЦСХ Апластиц Анемиа Њритинг Цоммиттее релатинг то рецент проспецтиве студиес оф раббит антитхѕмоцѕте глобулин (АТГ) усед фор а фирст цоурсе оф иммуносупрессиве тхерапѕ (ИСТ) ин апластиц анемиа. Аддендум то тхе 2009 гуиделинес он тхе манагемент оф апластиц анаемиа. (2011) 
Достапно на хттп://њњњ.бцсхгуиделинес.цом/доцументс/Усе_оф_раббит_АТГ_Јулѕ_2011.пдф
3.	Упатството треба да се ажурира на 2 години
4.	Предвидено следно ажурирање до јуни  2014 година.

ТРАНСФУЗИИ НА КРВНИ КОМПОНЕНТИ: ИНДИКАЦИИ, ДАВАЊЕ И НЕСАКАНИ РЕАКЦИИ 
•	Основни правила
•	Трансфузија на еритроцити
•	Трансфузија на тромбоцити
•	Трансфузија на плазма
•	Упатства за ординирачкиот доктор во врска со трансфузија на крвни компоненти
•	Сомнение за посттрансфузиона реакција и/или трансфузија на погрешен крвен продукт
•	Поврзани докази
•	Референци
ОСНОВНИ ПРАВИЛА
•	Донирана крв не се трансфундира на примателот се додека не е преработена во засебни крвни компоненти.
•	Еритроцити се трансфундираат при анемија за да се овозможи доволен дотур на кислород.
•	Плазма (Оцтаплас®) се трансфундира при крварење за да се додадат коагулациони фактори кога крварењето не е предизвикано од недостаток на единечен фактор на коагулација.
•	Трансфузија на тромбоцити е индицирана во третман на крварење или при тромбоцитопенија за да се помогне хемостазата кога бројот на тромбоцитите или нивната функција се недоволни.
•	Користењето на крвни продукти во примарната здравствена заштита е ограничено на лекување на симптоматска хронична анемија кога не е достапен алтернативен начин на лекување1.
•	Понекогаш е дозволено  да се дадат трансфузии на тромбоцити надвор од болничка установа, на пример на пациенти со хематолошки заболувања.

ТРАНСФУЗИЈА НА ЕРИТРОЦИТИ
Хронична или споропрогредирачка анемија
•	Не е можно да се одреди единствена вредност за хемоглобинот (Хб) која ќе служи како праг за трансфузија на еритроцити бидејќи потребите за трансфузија се засноваат врз основното заболување на пациентот и симптомите.
o	Трансфузии на еритроцити не се препорачуваат рутински за корекција на анемија кај пациенти со малигно или сериозно хронично заболување, освен ако не се очекува корекцијата на концетрацијата на хемоглобинот да доведе до значајно подобрување на состојбата на пациентот и неговата независнот.
•	Повеќето пациенти ќе страдаат од непријатни симптоми на анемија кога концентрацијата на Хб ќе падне под 70 г/л. Кај пациенти со срцеви или белодробни заболувања дури и помалку значаен пад на концентрацијата на Хб може да предизвика симптоми.
•	Концентрацијата на Хб обично треба да биде околу 90-100 г/л за да се обезбеди адекватен дотур на кислород.
•	Една единица на еритроцитна маса обично ја покачува концентрацијата на Хб  за приближно 10 г/л.

Акутно или масивно крварење
•	За надокнада на крвозагуба при траума, хируршки зафат, гинеколошко или друго крварење потребно е покрај трансфузија на еритроцитна маса и супституција на тромбоцити и фактори на коагулација. Види ги локалните упатства кои се однесуваат на транфузиони процедури при масивно крварење.

Селекција на еритроцитна маса за трансфузија
•	Еритроцитите се селектираат после тестирање за компатибилност/совпадливост  (интеракција (“цросс матцхинг”)  за да се биде сигурен дека единиците на еритроцитна маса кои се трансфундираат се компатибилни со АБО и РхД групите на примателот.
•	На РхД негативи приматели обично им се даваат РхД негативни еритроцити.
o	Трансфузија на РхД позитивни еритроцити веројатно ќе предизвика создавање на анти-Д -антитела, што е особено опасно кај девојки и жени во репродуктивниот период.
o	Меѓутоа во екстремни состојби може да е неопходно ова правило да не се почитува.
•	РхД негативни еритроцити можат да се користат при ургентна трансфузија пред да биде одредена крвната група на пациентот.
•	На пациентите кои имаат клинички значајни антиеритроцитни антитела им се даваат еритроцити кои се фенотипски компатибилни.
o	Покрај совпадливоста за АБО и РхД крвно-групните системи, кај овие еритроцити направени се поопсежни тестирања за совпадливост кои опфаќаат и други крвногрупни антигени.
o	Не обраќањето внимание на клинички значајни антитела и трансфундирање на крв без да се земат предвид крвогрупните антигени може да резултира со хемолиза или други несакани пострансфузиони реакции.
•	Измиени еритроцити се користат кај пациенти со докажан недостаток на имуноглобулин А (серумски ИгА < 0.05 мг/л). Стандардни еритроцити кои содржат плазма и ИгА не треба да се даваат кај овие пациенти. Покрај тоа измиени еритроцити можат да се користат кај пациенти кај кои дошло до појава на тешки повторувани нескани реакции од алергиски тип (на пр. температура, генерализирана уртикарија, и/или диспнеа) поврзани со трансфузии на еритроцити.
o	Стандардна еритроцитна маса содржи малку резидуална плазма. Миењето се прави со цел да се отстрани дел од резидуалната плазма, а со тоа и плазма протеините, што ќе доведе до намалување на симптомите.
•	Озрачени еритроцити се користат за да се превенира појава на реакција на трансплантат-кон-домаќин кај имунокомпромитирани пациенти. Иако крвните продукти се филтрираат2 за да се отстранат леукоцитите (леукодеплеција) и бројот на резидуални леукоцити е многу мал можно е, особено малите лимфоцити, да го поминат филтерот. Зрачењето ја спречува пролиферацијата на лимфоцитите и со тоа го спречува развојот на пострансфузиона-трансплантат-кон домаќин реакција.
o	Реакција на трансплантат-кон-домаќин може да се развие кога од трансфундиранта крв биваат активирани во новиот домаќин.
o	Реакција на трансплантат-кон-домаќин може да се јави кај:
•	имунокомпромитирани болни
•	реципиенти на трансплантат од матични хематопоетски клетки
•	пациенти со хематолошки заболувања
•	фетуси кои примаат интраутерини трансфузии
•	мали прематурни доенчиња (< 1500 г) и многу мали прематурни доенчиња (<30 гестациска недела).

Несакани реакции асоцирани со трансфузии на еритроцитна маса
•	Некои од типичните несакани реакции асоцирани со трансфузии на еритроцитна маса се наведени подолу, но во тек на трансфузијата пациентот мора да биде опсервиран за појава на било каков абнормален симптом и доколку е индицирано потребна е консултација со локалните 
лица надлежни за безбедност на трансфузиите за можната поврзаност помеѓу симптомите и трансфузијата.
•	Фебрилни реакции
o	Тоа е најчестата реакција асоцирана со трансфузија на еритроцитна маса
o	Покачена температура е карактеристика на скоро сите пострансфузиони реакции. Третманот на блага фебрилна реакција, со или без треска, е симптоматски и не се потребни натамошни иследувања.
o	Пациентот мора да биде следен за појава на други симптоми кои можат да значат сериозна несакана реакција (на пр.сепса или хемолитичка реакција).
•	Локализирана уртикарија
o	Честа посттрансфузиона реакција чија причина останува непозната. Пациентот веројатно е алергичен на некоја компонента од крвниот продукт. Антихистаминиците ќе ги отстранат симптомите. Не се потребни дополнителни иследувања.
•	Акутна хемолиза
o	Може да доведе до сериозни компликации
o	Еритроцитите биваат уништени од антиеритроцитни антитела на примателот; обично е предизвикана од грешка во трансфузијата (АБО инкомпатибилност или друг тип на трансфузија со неточно одредена совпадливост). 
o	Во симптомите спаѓаат покачена температура, немир, болки во градите и долниот дел на грбот, хипотензија, респираторен дистрес, олигурија и анурија како и крварење предизвикано од ДИК. Урината ќе се обои кафеаво-црвено.
o	Тежината на симптомите зависи од бројот на трансфундирани еритроцити како и од нивото на антитела кај пациентот.
o	Третманот е усмерен на адекватно хидрирање за да се спречи циркулаторен колапс и бубрежна инсуфициенција.
•	Одложена хемолиза
o	Обично се должи еритроцитни антитела кои се стимулирани од секундарниот имун одговор.
o	Симптомите обично се поблаги одошто кај акутна хемолиза, па оттаму веројатно оваа состојба е поретко дијагностицирана.
o	Се јавува приближно 1-4 недели после трансфузијата а во клиничката слика на пациентот се јавува жолтица, анемија или изменета боја на урината.

•	Алергиски реакции
o	Благи алергиски реакции
•	Симптомите вклучуваат уртикарија, друг пруритичен еритем, локализиран ангиоедем или отекување на усните, јазикот или фаринксот и оток на очните капаци
•	Сомнението дека реакцијата е причинета од трансфузијата се поставува доколку симптомите се јават во тек на трансфузијата или во рок од 4 часа од нејзиното завршување, а не може да утврди друга причина, како на пр. едновремено давање на нов лек.
•	Честа посттрансфузиона реакција чија причина останува непозната. Пациентот веројатно е алергичен на некоја компонента од крвниот продукт.
•	Антихистаминиците ќе ги отстранат симптомите. Не се потребни дополнителни иследувања.
o	Тешки алергиски реакции или анафилакса
•	Симптомите (диспнеа, генерализирана уртикарија, хипотензија, гадење и губиток на свеста) можат бргу да прогредираат во сериозна, животно загрозувачка состојба.
•	Типично се јавува на почетокот на трансфузијата но исто така е можна непосредно по завршувањето на трансфузијата.
•	Анафилаксата е ретка.
•	Етиологијата може да опфаќа создавање на анти-ИгА антитела против трансфундираните ИгА кај примател со ИгА дефицит. Плазмата содржи и други растворливи компоненти и други протеини кои можат да предизвикаат симптоми кај алергични особи.
•	Лекувањето е симптоматско и потребно е внимателно планирање доколку во иднина на пациентот ќе му бидат потребни трансфузии. Реакциите би можеле да се спречат со користење на миени крвни компоненти (еритроцити и тромбоцити). Целта на миењето е да се отстрани целата резидуална плазма.
•	Стандардните еритроцитни продукти кои содржат плазма и ИгА не можат да се трансфундираат на примател со анти-ИгА антитела (долку е индицирано треба да се контактира надлежен трансфузиолог задолжен за сигурност.

Трансфузија на тромбоцити3

•	Трансфузии на тромбоцити се користат за контрола, или спречување на крварење поврзано со медицински процедури кај пациенти со тромбоцитпенија или тромбоцитна дисфункција.
o	Еден час после трансфузија на 8 единици на тромбоцити (т.е. 2 пакувања = нормална доза за возрасен) тромбоцитите треба да се покачат за 40-50 х 109/л, а следнот ден околу 60% од покачувањето сеуште треба да биде присутно.
o	Слабиот одговор на тромбоцитни трансфузии може да се должи на пример на:
•	температура, сепса, ДИК, спленомегалија, некои лекови (амфотерицин Б, ципрофлоксацин, ванкомицин, хепарин), васкулитис, реакција на трансплантат-кон-домаќин
•	имунолошки причини, како што се ХЛА-имунизација (честа) и ХПА-имунизација (ретка).
•	Тромбоцитни трансфузии кај акутно или масивно крварење
o	За надокнада на крвозагуба при траума, хируршки зафат, гинеколошко или друго крварење потребно е покрај трансфузија на еритроцитна маса и супституција на тромбоцити и фактори на коагулација. Види ги локалните упатства кои се однесуваат на транфузиони процедури при масивно крварење.

Селекција на тромбоцити за трансфузија

•	Тромбоцитите што треба да се трансфундираат обично се АБО- и РхД компатибилни со примателот.
•	Можно е да се трансфундираат АБО-инкомпатибилни тромбоцити за третман на акутно крварење или друга транзиторна состојба на дефицит.
o	Одговорот на трансфузијата може да биде нешто полош.
•	РхД негативни приматели обично добиваат РхД негативна крв.
o	Бидејќи тромбоцитниот концентрат ќе содржи и малку еритроцити при трансфузии на тромбоцити мора да се има во предвид и РхД групата. Трансфузија на РхД позитивни еритроцити веројатно ќе предизвика создавање на анти-Д -антитела, што е особено опасно кај девојки и жени во репродуктивниот период.
o	Во есктремни состојби, или доколку РхД негативни тромбоцити не се достапни, може да биде неопходно да не се почитува ова правило. Пациентот може да биде заштитен од РхД имунизација со давање на човечки анти-Д-имуноглобулин ( за дозирање види ги Збирни карактеристики на продуктот).
•	Постојат два начини да се добијат тромбоцити за трансфузија.
o	Стандардниот тромбоцитен продукт потекнува од т.н. “буффѕ цоат” и за едно пакување (доза) се комбинира “буффѕ цоат” од 4 дарители. Во овој продукт е присутна единствено многу мала количина на плазма. Исто така присутни се нешто еритроцити.
o	Тромбоцити добиени со афереза, се подготвуваат со собирање на поголема количина од единичен дарител. Во денешно време овој продукт содржи плазма и со тоа анти-А и анти-Б изоаглутинини од дарителот. Се прави обид да се селектираат тромбоцити кои се компатибилни со АБО и РхД групата на примателот. Собирањето на тромбоцити со афереза се врши обично за специфична потреба, на пример за трансфузија на ХЛА-компатибилни тромбоцити.
•	Кај имуносупримирани пациенти за да се спречи појава на рекации на трансплантат-против-домаќин се користат озрачени продукти (види го делот за трансфузии на еритроцити).

Несакани реакции асоцирани со трансфузии на тромбоцити
•	Некои од типичните несакани реакции асоцирани со трансфузии на тромбоцити се наведени подолу, но во тек на трансфузијата пациентот мора да биде опсервиран за појава на било каков абнормален симптом и доколку е индицирано потребна е консултација со локалните лица надлежни за безбедност на трансфузиите за можната поврзаност помеѓу симптомите и трансфузијата.
•	Фебрилни реакции
o	Тоа е најчестата реакција асоцирана со трансфузија на тромбоцити, а сомнение дека е предизвикана од трансфузијата се поставува доколку покачената температура се јави во тек на давање на трансфузијата или во рок од 4  часа од нејзиното завршување, а не може да се открие друга причина.
o	Симптомите вклучуваат било покачување на температурата над 380С  или покачување за над 10С од температурата пред трансфузијата. Кај некои пациенти температурата не се покачува но пациентот има силна треска.
o	Покачена температура е карактеристика на скоро сите пострансфузиони реакции. Третманот на блага фебрилна реакција, со или без треска, е симптоматски и не се потребни натамошни иследувања.
o	Пациентот мора да биде следен за појава на други симптоми кои можат да значат сериозна несакана реакција (на пр.сепса или хемолитичка реакција)
•	Алергиски реакции: види го делот за трансфузии на еритроцити
•	ТРАЛИ (акутно белодробно оштетување поврзано со трансфузија)
o	Сомнение за ТРАЛИ постои кај една од 5000 трансфузии.
o	Акутна тешка респираторна инсуфициенција укажува на ТРАЛИ.
o	ТРАЛИ е клиничка дијагноза и типично не постојат знаци за едновремено преоптоварување со волумен или попуштање на левата комора, ниту пак има било какви докази за постоење на други фактори кои се во состојба да доведат до акутна респираторна инсуфициенција во тек на трансфузијата или во периодот од 6 часа од нејзиното завршување.
o	Рентгенграфија на бели дробови покажува обострани белодробни инфилтрати
o	Без неодложен третман ТРАЛИ може да биде фатално.
o	Патогенетскиот механизам на ТРАЛИ досега не е потполно разјаснет, Предложена можна причина се леукоцитни антитела од донорот ( тука спаѓаат анти-ХЛА и анти-ХНА антитела) кои се внесени кај примателот преку резидуалната плазма присутна во трансфундираната крвна компонента. Според теоријата ризикот се зголемува кога се трансфундираат повеќе од 50 мл плазма, па сомнение за ТРАЛИ ретко се поставува при еритроцитни трансфузии. Според друга хипотеза неутрофил-активирачки супстанци од плазмата (како што се антитела, цитокини) ги активираат било неутрофилите на примателот или пак неутрофилите во крвниот продукт. Ова води до прилепување на неутрофилите за ендотелиумот на белите дробови, што од своја страна ќе доведе до белодробно оштетување.
•	Инфекција/сепса
o	Трансфузија на крвен продукт контаминиран со бактерии предизвикува септична реакција.
o	Симптомите, во кои спаѓаат висока температура и шок, обично се појавуваат веќе во тек на трансфузијата или непосредно  по нејзиното завршување.
o	Причинителот се бактерии кои потекнуваат од кожата на донорот. Тромбоцитните продукти се поподложни на контаминација бидејќи температурата на која се чуваат е оптимална за раст на бактериите.
o	Други инфекции се многу ретки.
•	ПТП (пост-трансфузиона пурпура)
o	ПТП е многу ретка.
o	Причинета е од создавање на антитела специфични за тромбоцитите кај примателот, а кои се предизвикани со трансфузија. По приближно една недела од трансфузијата се јавува тромбоцитопенија со крварење.
o	Доколку не се третира можни се сериозни компликации.
o	Третманот се состои од давање на интравенски имуноглобулин. 

Трансфузија на плазма

•	Во најголемиот број на земји најчесто користени плазма компоненти се тн. ФФП компоненти  (свежо смрзната плазма). Вообичаено тие се мрзнат во рок од 6-18 часа од дарувањето на крв за да се зачува задоволително ниво на лабилните коагулациони фактори.
o	Каракеристиките на компонентите варираат помеѓу различни места и според локалните техники на процесирање.
o	Пред давање ФФП се одмрзнува, тоа може да потрае меѓу 30-40 мин. во зависност од количината на плазма која се одмрзнува и техниката која се користи.
o	Давањето на ФФП мора да се базира врз принципите на АБО крвнорупна компатибилност. Во зависност од локалните упатства може да се внимава  и на РхД компатибилноста.
o	Во некои земји се користи Оцтаплас4 ®, продукт од свежо смрзната плазма. Тоа е регистриран медицински продукт. Види ги збирните карактеристики на продуктот за териските индикации, дозирањето и несаканите ефекти.
o	Во ургентни случаи ФФП од крвна групаАБ (РхД негатив) вклучително и Оцтаплас ®  крвна група АБ, може да се сметаат како универзална плазма и можат да се даваат на сите пациенти.

Упатства за ординираЧкиот доктор во врска со трансфузија на крв

1.	Лекарот мора да препише трансфузија на крв
o	Во прескрипцијата мора да се наведе типот на крвната компонента (еритроцити, тромбоцити, плазма), волуменот кој треба да се трансфундира како и други специјални барања (зрачење, миење, фенотипизација).
o	Доколку е потребно мора да се дадат упатства во врска со брзината на трансфузијата, можната потреба крвниот продукт да биде стоплен, како и други фактори кои треба се земат во предвид, а се должат на пр.  на состојбата на пациентот, освен ако на персоналот не му се претходно дадени релевантни протоколи.
o	Доколку пациентот има значајни ладни аглутинини, еритроцитните продукти треба да бидат загреани во тек на трансфузијата со користење на одобрени комерцијални затоплувачи на крвта.
2.	Лицето кое ја изведува трансфузијата мора да ја провери прескрипцијата и да биде сигурно дека за еритроцитите наменети за трансфузија, со лабораториски тестови за компатибилност, е утврдено дека се компатибилни со примателот.
o	Пред трансфузија на еритроцити, провери го резултатот од тестот на компатибилност и провери дали вистинскиот продукт и крвта од пациентот се користени за тестот: бројот на донацијата на етикетата на кеста со крв мора точно да се совпаѓа со бројот од пропратнта документација и мора да биде означена компатибилноста на единицата.
o	Доколку пациентот има антиеритроцитни антитетла, мора да се провери дека на етикетата на пакувањето на еритроцити е означено дека се отсутни антигените кои кореспондираат на антителата откриени кај пациентот. (на етикетата ќе биде означено на пр. Јка - што означува отуство на Јка антигенот).
1.	
3.	Мора да се провери исправноста на крвниот продукт (интегритетот и чистотата на кесата; присуство на коагулуми, агрегати, присуство на гас или црно-црвена пребоеност на еритроцитите укажува на бактериска контаминација; при преглед на концентрат од тромбоцити кон светло треба да се видат присуство на витли).
4.	Со потпишување на формата за трансфузија се потврдува дека проверките се направени.
5.	За трансфузија на сите крвни продукти треба да се користи сет за трансфузија кој има вградено 150-200 µм филтер и кој е соодветно прикачен за пакувањето кое се трансфундира.
6.	Проверка на идентиетот на пациентот: податоците за идентитетот мораат да бидат проверени со податоците на крвниот продукт.
o	Од пациентот се бара да ги наведе своите податоци или
o	Лице кое го познава пациентот го потврдува идентитетот на пациентот (во болничка соба); податоците за идентитетот на пациентот мора да се совпаѓаат со податоците на идентификационата трака на раката на пациентот.
7.	Пред почетокот на трнасфузијата се проверуваат и забележуваат виталните знаци на пациентот (пулс, крвен притисок, температура). Се бележи и времето на почеток на трансфузијата. Лепенката од етикетата која го означува бројот на крвниот продукт се одлепува и се залепува на историјата на болеста на пациентот, или трансфузијата се внесува во системот на електронска историја на болеста на пациентот.
o	Бележењето податоци се врши со цел да се запази законската обврска со која се обезбедува следење на крвниот продукт од примателот до донорот и обратно.
8.	Доколку е можно со давањето на трансфузија се отпочнува полека со биолошка проба.
o	Во првите 10 минути еритроцитите се даваат полека (10-15 капки./мин) со внимателно следење на пациентот.
9.	Еден исти сет за давање трансфузија може да се користи за трансфузија на неколку дози на еритроцити без прекин, (според капацитетот на филтерот вграден во сетот за давање трансфузија), но се препорачува после шест часа сетот за давање да се смени со цел да се намали ризикот од бактериска контаминација.
10.	Иако несаканите реакции на трансфузија често се појавуваат на почетокот на трансфузијата, пациентот треба да опсервиран во текот на целата трансфузија.
o	Се препорачува тромбоцитите да се даваат преку посебен сет за давање или тие можат да се трансфундираат први доколку трансфузијата ќе продолжи со давање на еритроцити. Доколку во системот за давање има еритроцити може да се јави задршка на тромбоцити.
11.	Трансфузијата на еритроцити треба да се заврши во рок од 6 часа откако пакувањето е извадено од фрижидер на собна температура. Мора да се нотира времето за завршување на трансфузијата.
12.	Се препорачува пакувањето на крвниот продукт и сетот за давање кој е користен да се чуваат до 24 часа после транфузијата за случај да се потребни при иследувања за несакани реакции.

Сомнение за посттрансфузиона реакција и/или трансфузија на погреШен крвен продукт

•	Прекини ја веднаш трансфузијата
o	Доколку е трансфундиран крвен продукт наменет за друг пациент, мора да се спречи давањето на погрешниот продукт на другиот пациент.
•	Реакциите се третираат според упатствата или според општите принципи за симптоматско лекување.
•	Мора да се прати извештај за сериозна трансфузиона реакција до соодветните надлежни служби.
o	Сериозна несакана реакција се дефинира како несакана реакција поврзана со трансфузија на крвен продукт која кај примателот би можела да доведе до смрт или е животно загрозувачка или може да доведе до попреченост или неспособност, или која доведува до, или ја продолжува, хоспитализацијата или морбидитетот.
o	Законската регулатива специфична за секоја земја дава упатства во поглед на:
•	Обврската на локалните здравствени установи, трансфузиолошките единици итн. да водат дневници во врска со несакани  ефекти од трансфузии или “скоро избегнати инциденти “ (неар мисс инцидентс) 
•	Обврската за праќање извештај до надлежните тела за сериозни несакани ефекти и “скоро избегнати инциденти” (неар мисс инцидентс) поврзани со квалитетот на крвта
•	Препораки за известување за други случувања и “скоро избегнати инциденти” (неар мисс инцидентс) со цел да се промовира развојот на трансфузилошката служба.

ПОВРЗАНИ  ДОКАЗИ
Кохренови прегледи
•	Периоперативното донирање на автологна крв може да ја намали експозицијата кон алогена трансфузија на крв, но се чини дека зголемува експозицијата кон било која трансфузија (ннд-Ц)..
•	Давањето на албумин се чини дека не ја намалува смртноста кај пациенти со хиповолемија или критично болни пациенти со изгореници и хипоалбуминемија (ннд-Б).
•	Спасувањето на клетки, “автотрансфузија” се чини дека е ефективно во намалувањето на потребите од трансфузија на алогени еритроцити кај елективна кардио и ортопедска хирургија кај возрасни (ннд-Б).
Други информативни прегледи
•	Се чини дека ризикот од постоперативни инфекции се зголемува за двапати доколку наместо автологна се трансфундира алогена крв (ннд-Д).
•	Леукофилтрацијата се чини дека го превенира најголемиот дел на фебрилни реакции при еритроцитни трансфузии, го намалува ризикот од пренесување на цитомегаловирус и ја намалува инциденцата на алоимунизација (ннд-Б).
Интернет извори
•	Хандбоок оф трансфусион медицине. УК Блоод Трансфусион & Тиссуе Трансплантатион Сервицес.
РЕФЕРЕНЦИ
1.	Хенрѕ ДА, Царлесс ПА, Моџеѕ АЈ, О'Цоннелл Д, Форгие МА, Њеллс ПС, Фергуссон Д. Пре-оперативе аутологоус донатион фор минимисинг периоперативе аллогенеиц блоод трансфусион. Цоцхране Датабасе Сѕст Рев 2002;(2):ЦД003602.
2.	Алдерсон П, Бунн Ф, Ли ЊП, Ли Л, Пеарсон М, Робертс И, Сцхиерхоут Г, Албумин Ревиењерс. Хуман албумин солутион фор ресусцитатион анд волуме еџпансион ин цритицаллѕ илл патиентс. Цоцхране Датабасе Сѕст Рев 2004;(4):ЦД001208.
3.	Царлесс ПА, Хенрѕ ДА, Моџеѕ АЈ, О'Цоннелл Д, Броњн Т, Фергуссон ДА. Целл салваге фор минимисинг периоперативе аллогенеиц блоод трансфусион. Цоцхране Датабасе Сѕст Рев 2010;(4):ЦД001888.